Une étude élucide un mécanisme crucial pour un traitement efficace contre l'hémophilie

Une étude élucide un mécanisme crucial pour un traitement efficace contre l'hémophilie

L'hémophilie A est la forme grave d'hémophilie la plus courante. Presque exclusivement les hommes sont concernés. La maladie peut généralement être bien traitée, mais pas pour toutes les personnes touchées. Une étude de l'Université de Bonn a désormais élucidé un mécanisme important, crucial pour l'efficacité de la thérapie. Les résultats pourraient aider à mieux adapter le traitement aux patients. Ils ont déjà été publiés en ligne dans une version préliminaire ; la version finale sera bientôt publiée dans le Journal of Clinical Investigation.

Les patients hémophiles A présentent un défaut dans une protéine importante pour la coagulation sanguine : le facteur VIII. La plupart des patients reçoivent donc une injection intraveineuse de facteur de coagulation fonctionnel tous les quelques jours à titre de traitement. Mais souvent, notamment en début de traitement, le système immunitaire reconnaît le principe actif injecté comme étranger et l’attaque. Il s’agit de la complication la plus grave du traitement de l’hémophilie, car le facteur VIII ne peut plus agir.

Dans ces cas-là, la thérapie d'immuno-tolérance, également développée il y a plus de 40 ans à l'hôpital universitaire de Bonn (UKB), est souvent utile. Les hémophiles reçoivent régulièrement des injections à forte dose de facteur VIII pendant plusieurs mois. Cela amène le système immunitaire à s’habituer à la protéine injectée et à la tolérer. Les mécanismes immunitaires sous-jacents sont inconnus.

Cependant, cela ne fonctionne pas toujours. Chez environ 30 pour cent des patients, l’induction de la tolérance ne réussit pas. Les défenses de l’organisme continuent donc d’attaquer et de détruire la protéine du facteur VIII, ce qui signifie que le facteur VIII ne peut pas être utilisé à des fins thérapeutiques. Nous voulions savoir pourquoi.

Prof. Dr Johannes Oldenburg, directeur de l'Institut d'hématologie expérimentale et de médecine transfusionnelle, UKB

Pour ce faire, l’équipe a examiné deux types de cellules du système immunitaire, les cellules B et les cellules T régulatrices. Les cellules B reconnaissent les molécules étrangères et produisent contre elles des anticorps qui désactivent la fonction de la molécule. Pour le facteur VIII, cela signifie qu’il n’est plus efficace dans le traitement de l’hémophilie.

Frein dans le système immunitaire

Les lymphocytes T régulateurs empêchent une réponse immunitaire d’être trop forte ou de durer trop longtemps. Parmi eux, les chercheurs ont découvert un nouveau type capable d’agir spécifiquement contre certains lymphocytes B et non seulement de manière non spécifique contre toutes les réponses immunitaires. "Nous avons pu montrer que la thérapie d'immuno-tolérance conduit à la formation de lymphocytes T régulateurs qui stimulent uniquement les lymphocytes B à se suicider contre le facteur VIII", explique le Dr.
Janine Becker-Gotot de l'Institut de médecine moléculaire et d'immunologie expérimentale (IMMEI) de l'UKB. "Ces lymphocytes T possèdent un capteur qui leur permet de reconnaître et de se lier aux lymphocytes B correspondants. Ils ont également la capacité d'appuyer sur le bouton d'autodestruction situé à la surface des lymphocytes B."

Ce bouton est une molécule appelée PD-1. En l'activant, il démarre un programme dans la cellule B qui conduit à sa mort. Chaque cellule B active possède ce bouton. "Grâce à nos expériences, nous avons pu détecter pour la première fois des lymphocytes T régulateurs qui ne peuvent activer ce bouton d'autodestruction que dans des lymphocytes B très spécifiques afin de prévenir spécifiquement les réponses immunitaires indésirables", explique le directeur de l'IMMEI, le professeur Christian Kurts.

Plus les cellules B ont de boutons PD-1 à leur surface contre le facteur VIII, plus il leur est facile de se suicider grâce à une thérapie d'immuno-tolérance. « La quantité de PD-1 varie d'une personne à l'autre »
Becker-Gotot explique. "S'il est très faible au départ, il y a de fortes chances que de nombreuses cellules B productrices d'inhibiteurs survivent et neutralisent davantage le facteur VIII injecté."

Test pour montrer pour qui le traitement d’immuno-tolérance est judicieux

Il est intéressant de noter que les lymphocytes B produisent également davantage de PD-1 une fois qu’ils entrent en contact avec les lymphocytes T régulateurs. «Nous pouvons désormais tester la force de cette réaction», précise le chercheur. « Si les niveaux de PD-1 augmentent peu de temps après le début du traitement d’immuno-tolérance et persistent ensuite, c’est un signe clair que le traitement réussira. » L’équipe développe actuellement un test sanguin permettant de déterminer si le traitement d’immuno-tolérance fonctionne ou non chez les patients soumis à un traitement à long terme.

«Nos découvertes ont une grande valeur scientifique fondamentale», explique le professeur Kurts, membre du domaine de recherche transdisciplinaire « Vie et santé » de l'Université de Bonn et, comme le Dr Becker-Gotot et le professeur Oldenburg, membre du domaine de recherche transdisciplinaire « Vie et santé ». le pôle d'excellence ImmunoSensation. "Et pas seulement dans l'hémophilie, mais aussi dans d'autres maladies congénitales dans lesquelles les protéines manquantes sont remplacées de manière thérapeutique. À long terme, elles pourraient également être utilisées pour développer de nouvelles thérapies."

Institutions impliquées et financement :

Outre l'IMMEI et l'Institut d'hématologie expérimentale et de médecine transfusionnelle de l'hôpital universitaire de Bonn, l'Université des sciences appliquées IMC de Krems (Autriche) et l'Université de Melbourne

(Australie) ont participé à l’étude. Le travail a été financé par la Fondation allemande pour la recherche (DFG), l’hôpital universitaire de Bonn (Bonfor), une école supérieure commune des universités de Bonn et de Melbourne, la Fondation académique nationale allemande et la « Initiative européenne pour les médicaments innovants » (IMI).

Source:

Université de Bonn

Référence:

Becker-Gotot, J., et al. (2022) La tolérance immunitaire au FVIII infusé dans l’hémophilie A est médiée par les lymphocytes T régulateurs PD-L1+. Le Journal d'Investigation Clinique. est ce que je.org/10.1172/JCI159925.

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