Studija razjašnjava mehanizam koji je ključan za učinkovitu terapiju hemofilije

Studija razjašnjava mehanizam koji je ključan za učinkovitu terapiju hemofilije

Hemofilija A je najčešći teški oblik hemofilije. Zahvaćeni su gotovo isključivo muškarci. Bolest se obično može dobro liječiti, ali ne za sve oboljele. Studija Sveučilišta u Bonnu sada je razjasnila važan mehanizam koji je ključan za učinkovitost terapije. Rezultati bi mogli pomoći u boljem prilagođavanju liječenja pacijentima. Oni su već objavljeni na internetu u preliminarnoj verziji; konačna verzija uskoro će biti objavljena u Journal of Clinical Investigation.

Bolesnici s hemofilijom A imaju defekt u proteinu koji je važan za zgrušavanje krvi: faktor VIII. Većina pacijenata stoga prima intravenoznu injekciju funkcionalnog faktora zgrušavanja svakih nekoliko dana kao liječenje. Ali često, osobito na početku liječenja, imunološki sustav prepozna ubrizganu djelatnu tvar kao stranu i napada je. Ovo je najteža komplikacija liječenja hemofilije jer faktor VIII više ne može djelovati.

U tim slučajevima često pomaže terapija imunološke tolerancije, koja je također razvijena prije više od 40 godina u Sveučilišnoj bolnici u Bonnu (UKB). Hemofiličarima se redovito ubrizgavaju visoke doze faktora VIII tijekom nekoliko mjeseci. To uzrokuje da se imunološki sustav navikne na ubrizgani protein i tolerira ga. Temeljni imunološki mehanizmi nisu poznati.

Međutim, to ne funkcionira uvijek. U oko 30 posto pacijenata indukcija tolerancije nije uspješna. Dakle, tjelesna obrana nastavlja napadati i uništavati protein faktora VIII, što znači da se faktor VIII ne može koristiti za liječenje. Htjeli smo znati zašto.”

Johannes Oldenburg, ravnatelj Zavoda za eksperimentalnu hematologiju i transfuzijsku medicinu UKB prof.

Kako bi to učinio, tim je ispitao dvije vrste stanica u imunološkom sustavu, B stanice i regulatorne T stanice. B stanice prepoznaju strane molekule i proizvode antitijela protiv njih koja isključuju funkciju molekule. Za faktor VIII to znači da više nije učinkovit u liječenju hemofilije.

Kočnice u imunološkom sustavu

Regulatorne T stanice sprječavaju da imunološki odgovor bude prejak ili predug. Među njima, istraživači su sada pronašli novu vrstu koja može djelovati specifično protiv određenih B stanica, a ne samo nespecifično protiv svih imunoloških odgovora. "Uspjeli smo pokazati da terapija imunološke tolerancije dovodi do stvaranja regulatornih T stanica koje samo stimuliraju B stanice na samoubojstvo protiv faktora VIII", kaže dr.
Janine Becker-Gotot s Instituta za molekularnu medicinu i eksperimentalnu imunologiju (IMMEI) na UKB-u. "Ove T-stanice imaju senzor koji im omogućuje da prepoznaju i vežu se za odgovarajuće B-stanice. Također imaju mogućnost da pritisnu gumb za samouništenje na površini B-stanica."

Ovaj gumb je molekula koja se zove PD-1. Njegovim aktiviranjem pokreće program u B stanici koji dovodi do njezine smrti. Svaka aktivna B stanica ima ovaj gumb. "S našim eksperimentima uspjeli smo po prvi put detektirati regulatorne T-stanice koje mogu samo aktivirati ovaj gumb za samouništenje u vrlo specifičnim B-stanicama kako bi se posebno spriječile neželjene imunološke reakcije", objašnjava direktor IMMEI-a prof. dr. Christian Kurts.

Što više PD-1 gumba B-stanice imaju na svojoj površini protiv faktora VIII, to im je lakše počiniti samoubojstvo kroz terapiju imunološke tolerancije. “Količina PD-1 varira od osobe do osobe,”
Becker-Gotot objašnjava. "Ako je u početku vrlo nizak, postoji dobra šansa da će mnoge B stanice koje proizvode inhibitore preživjeti i dalje neutralizirati ubrizgani faktor VIII."

Test koji pokazuje za koga terapija imunološke tolerancije ima smisla

Zanimljivo, B stanice također proizvode više PD-1 nakon što dođu u kontakt s regulatornim T stanicama. "Sada možemo testirati koliko je jaka ova reakcija", kaže istraživač. "Ako se razina PD-1 povisi ubrzo nakon početka terapije imunološke tolerancije, a zatim ustraje, to je jasan znak da će liječenje biti uspješno." Tim trenutno razvija test krvi koji može odrediti djeluje li terapija imunološke tolerancije ili ne kod pacijenata tijekom dugotrajnog liječenja.

"Naša otkrića imaju visoku temeljnu znanstvenu vrijednost", objašnjava prof. Kurts, koji je član transdisciplinarnog istraživačkog područja "Život i zdravlje" na Sveučilištu u Bonnu i, kao i dr. Becker-Gotot i prof. Oldenburg, članovi su transdisciplinarnog istraživačkog područja "Život i zdravlje". klaster izvrsnosti ImmunoSensation. "I ne samo kod hemofilije, već i kod drugih urođenih bolesti kod kojih se nedostajući proteini nadomještaju terapijski. Dugoročno gledano, oni bi se također mogli koristiti za razvoj novih terapija."

Uključene institucije i financiranje:

Uz IMMEI i Institut za eksperimentalnu hematologiju i transfuzijsku medicinu Sveučilišne bolnice u Bonnu, IMC Sveučilište primijenjenih znanosti Krems (Austrija) i Sveučilište u Melbourneu

(Australija) bili su uključeni u studiju. Rad su financirali Njemačka istraživačka zaklada (DFG), Sveučilišna bolnica u Bonnu (Bonfor), zajednička diplomska škola sveučilišta u Bonnu i Melbourneu, Njemačka nacionalna akademska zaklada i Europska “Inicijativa za inovativne lijekove” (IMI).

Izvor:

Sveučilište u Bonnu

Referenca:

Becker-Gotot, J., et al. (2022) Imunološka tolerancija na infuzirani FVIII kod hemofilije A posredovana je PD-L1+ regulatornim T stanicama. Časopis za klinička istraživanja. doi.org/10.1172/JCI159925.

.