A tanulmány megvilágítja azt a mechanizmust, amely kulcsfontosságú a hemofília hatékony kezeléséhez

A tanulmány megvilágítja azt a mechanizmust, amely kulcsfontosságú a hemofília hatékony kezeléséhez

Az A hemofília a hemofília leggyakoribb súlyos formája. Szinte kizárólag a férfiak érintettek. A betegség általában jól kezelhető, de nem minden érintett számára. A Bonni Egyetem tanulmánya most megvilágított egy fontos mechanizmust, amely kulcsfontosságú a terápia hatékonysága szempontjából. Az eredmények segíthetnek jobban a betegekhez igazítani a kezelést. Előzetes változatban már megjelentek az interneten; a végleges változat hamarosan megjelenik a Journal of Clinical Investigation folyóiratban.

A hemofília A betegeknél a véralvadáshoz fontos fehérje hibája van: a VIII-as faktor. A legtöbb beteg ezért néhány naponként intravénás injekciót kap funkcionális véralvadási faktorból kezelésként. De gyakran – különösen a kezelés kezdetén – az immunrendszer idegennek ismeri fel a befecskendezett hatóanyagot, és megtámadja. Ez a hemofília kezelésének legsúlyosabb szövődménye, mivel a VIII-as faktor már nem tud működni.

Ezekben az esetekben gyakran segít az immuntolerancia terápia, amelyet szintén több mint 40 évvel ezelőtt fejlesztettek ki a Bonni Egyetemi Kórházban (UKB). A hemofíliás betegek rendszeresen kapnak nagy dózisú VIII-as faktor injekciót több hónapon keresztül. Ezáltal az immunrendszer hozzászokik a befecskendezett fehérjéhez, és tolerálja azt. A mögöttes immunmechanizmusok nem ismertek.

Ez azonban nem mindig működik. A betegek körülbelül 30 százalékánál a tolerancia indukciója nem sikeres. Így a szervezet védekezőrendszere továbbra is megtámadja és elpusztítja a VIII-as faktor fehérjét, ami azt jelenti, hogy a VIII-as faktor nem használható kezelésre. Tudni akartuk, miért.”

Prof. Dr. Johannes Oldenburg, az UKB Kísérleti Hematológiai és Transzfúziós Orvostudományi Intézetének igazgatója

Ennek érdekében a csapat két sejttípust vizsgált az immunrendszerben, a B-sejteket és a szabályozó T-sejteket. A B-sejtek felismerik az idegen molekulákat, és antitesteket termelnek ellenük, amelyek kikapcsolják a molekula működését. A VIII-as faktor esetében ez azt jelenti, hogy már nem hatékony a hemofília kezelésében.

Fék az immunrendszerben

A szabályozó T-sejtek megakadályozzák, hogy az immunválasz túl erős legyen vagy túl sokáig tartson. Közülük a kutatók most egy új típust találtak, amely specifikusan bizonyos B-sejtek ellen hat, és nem csak nem specifikusan minden immunválasz ellen. „Sikerült kimutatnunk, hogy az immuntolerancia-terápia olyan szabályozó T-sejtek kialakulásához vezet, amelyek csak a B-sejteket serkentik a VIII-as faktor elleni öngyilkosságra” – mondja Dr.
Janine Becker-Gotot, az UKB Molekuláris Medicina és Kísérleti Immunológiai Intézetének (IMMEI) munkatársa. "Ezek a T-sejtek olyan érzékelővel rendelkeznek, amely lehetővé teszi számukra, hogy felismerjék a megfelelő B-sejteket, és kötődjenek hozzájuk. Arra is képesek, hogy megnyomják a B-sejtek felületén lévő önmegsemmisítő gombot."

Ez a gomb egy PD-1 nevű molekula. Aktiválásával elindít egy programot a B-sejtben, amely a halálához vezet. Minden aktív B cellában van ez a gomb. „Kísérleteinkkel először sikerült kimutatnunk azokat a szabályozó T-sejteket, amelyek csak nagyon specifikus B-sejtekben képesek aktiválni ezt az önmegsemmisítő gombot, hogy kifejezetten megakadályozzuk a nem kívánt immunválaszokat” – magyarázza az IMMEI igazgatója, Prof. Dr. Christian Kurts.

Minél több PD-1 gomb van a B-sejtek felületén a VIII-as faktor ellen, annál könnyebben követnek el öngyilkosságot immuntolerancia-terápia révén. "A PD-1 mennyisége személyenként változik"
– magyarázza Becker-Gotot. "Ha kezdetben nagyon alacsony, jó esély van arra, hogy sok inhibitortermelő B-sejt túléli, és tovább semlegesíti az injektált VIII-as faktort."

Teszt, amely megmutatja, kinek van értelme az immuntolerancia terápiának

Érdekes módon a B-sejtek több PD-1-et is termelnek, ha érintkezésbe kerülnek a szabályozó T-sejtekkel. „Most már tesztelhetjük, milyen erős ez a reakció” – mondja a kutató. "Ha a PD-1 szintje röviddel az immuntolerancia-terápia megkezdése után emelkedik, majd továbbra is fennáll, az egyértelmű jele annak, hogy a kezelés sikeres lesz." A csapat jelenleg egy olyan vérvizsgálaton dolgozik, amely képes meghatározni, hogy az immuntolerancia-terápia működik-e a hosszú távú kezelés során.

„Eredményeink nagy tudományos alapértékkel bírnak” – magyarázza Prof. Kurts, aki a Bonni Egyetem „Élet és egészség” transzdiszciplináris kutatási területének tagja, és Dr. Becker-Gotot-hoz és Oldenburg professzorhoz hasonlóan a „Life & Health” transzdiszciplináris kutatási terület tagja. az ImmunoSensation Kiválósági Klaszter. "És nem csak hemofíliában, hanem más veleszületett betegségekben is, amelyekben a hiányzó fehérjéket terápiásan pótolják. Hosszú távon új terápiák kidolgozására is felhasználhatók."

Az érintett intézmények és a finanszírozás:

Az IMMEI és a Bonni Egyetemi Kórház Kísérleti Hematológiai és Transzfúziós Orvostudományi Intézete mellett az IMC Krems-i Alkalmazott Tudományok Egyeteme (Ausztria) és a Melbourne-i Egyetem

(Ausztrália) vettek részt a vizsgálatban. A munkát a Német Kutatási Alapítvány (DFG), a Bonni Egyetemi Kórház (Bonfor), a Bonni és a Melbourne-i Egyetem közös posztgraduális iskolája, a Német Nemzeti Akadémiai Alapítvány és az Európai „Innovatív Gyógyszeripari Kezdeményezés” (IMI) finanszírozta.

Forrás:

Bonni Egyetem

Referencia:

Becker-Gotot, J. és mtsai. (2022) A hemofília A-ban az infúziós FVIII-mal szembeni immuntoleranciát a PD-L1+ szabályozó T-sejtek közvetítik. The Journal of Clinical Investigation. doi.org/10.1172/JCI159925.

.