Lo studio chiarisce il meccanismo cruciale per un’efficace terapia dell’emofilia

Lo studio chiarisce il meccanismo cruciale per un’efficace terapia dell’emofilia

L’emofilia A è la forma grave di emofilia più comune. Ne sono colpiti quasi esclusivamente gli uomini. Di solito la malattia può essere trattata bene, ma non per tutte le persone colpite. Uno studio dell’Università di Bonn ha ora chiarito un importante meccanismo cruciale per l’efficacia della terapia. I risultati potrebbero aiutare a personalizzare meglio il trattamento per i pazienti. Sono già stati pubblicati online in una versione preliminare; la versione finale sarà presto pubblicata sul Journal of Clinical Investigation.

I pazienti affetti da emofilia A hanno un difetto in una proteina importante per la coagulazione del sangue: il fattore VIII. La maggior parte dei pazienti pertanto riceve come trattamento un'iniezione endovenosa di fattore funzionale della coagulazione ogni pochi giorni. Ma spesso, soprattutto all’inizio del trattamento, il sistema immunitario riconosce il principio attivo iniettato come estraneo e lo attacca. Questa è la complicanza più grave del trattamento dell’emofilia perché il fattore VIII non può più funzionare.

In questi casi spesso aiuta la terapia di immunotolleranza, sviluppata oltre 40 anni fa anche presso l’Ospedale universitario di Bonn (UKB). Agli emofiliaci viene regolarmente iniettata una dose elevata di fattore VIII per diversi mesi. Ciò fa sì che il sistema immunitario si abitui alla proteina iniettata e la tolleri. I meccanismi immunitari sottostanti sono sconosciuti.

Tuttavia, questo non sempre funziona. In circa il 30% dei pazienti, l’induzione della tolleranza non ha successo. Pertanto le difese dell'organismo continuano ad attaccare e distruggere la proteina fattore VIII, il che significa che il fattore VIII non può essere utilizzato per il trattamento. Volevamo sapere perché”.

Prof. Dr. Johannes Oldenburg, Direttore dell'Istituto di Ematologia Sperimentale e Medicina Trasfusionale, UKB

Per fare ciò, il team ha esaminato due tipi di cellule del sistema immunitario, le cellule B e le cellule T regolatorie. Le cellule B riconoscono le molecole estranee e producono anticorpi contro di esse che disattivano la funzione della molecola. Per il fattore VIII, ciò significa che non è più efficace nel trattamento dell’emofilia.

Freno nel sistema immunitario

Le cellule T regolatorie impediscono che una risposta immunitaria sia troppo forte o duri troppo a lungo. Tra questi, i ricercatori ne hanno ora scoperto un nuovo tipo che può agire in modo specifico contro alcune cellule B e non solo in modo aspecifico contro tutte le risposte immunitarie. “Siamo stati in grado di dimostrare che la terapia di tolleranza immunitaria porta alla formazione di cellule T regolatorie che stimolano solo le cellule B a suicidarsi contro il fattore VIII”, afferma il Dott.
Janine Becker-Gotot dell'Istituto di medicina molecolare e immunologia sperimentale (IMMEI) dell'UKB. "Queste cellule T hanno un sensore che permette loro di riconoscere e legarsi alle cellule B corrispondenti. Hanno anche la capacità di premere il pulsante di autodistruzione sulla superficie delle cellule B."

Questo pulsante è una molecola chiamata PD-1. Attivandolo, avvia un programma nella cellula B che porta alla sua morte. Ogni cellula B attiva ha questo pulsante. "Con i nostri esperimenti siamo stati in grado di rilevare per la prima volta cellule T regolatorie che possono attivare questo pulsante di autodistruzione solo in cellule B molto specifiche per prevenire specificamente risposte immunitarie indesiderate", spiega il direttore dell'IMMEI, Prof. Dr. Christian Kurts.

Quanti più pulsanti PD-1 hanno sulla superficie le cellule B contro il fattore VIII, tanto più facile sarà per loro suicidarsi attraverso la terapia di immunotolleranza. "La quantità di PD-1 varia da persona a persona",
Becker-Gotot spiega. “Se inizialmente è molto basso, ci sono buone probabilità che molte cellule B produttrici di inibitori sopravvivano e neutralizzino ulteriormente il fattore VIII iniettato”.

Test per dimostrare per chi ha senso la terapia di immunotolleranza

È interessante notare che le cellule B producono anche più PD-1 una volta che entrano in contatto con le cellule T regolatorie. "Ora possiamo testare quanto sia forte questa reazione", afferma il ricercatore. “Se i livelli di PD-1 aumentano subito dopo l’inizio della terapia di tolleranza immunitaria e poi persistono, ciò è un chiaro segno che il trattamento avrà successo”. Il team sta attualmente sviluppando un esame del sangue in grado di determinare se la terapia di tolleranza immunitaria funziona o meno nei pazienti durante il trattamento a lungo termine.

"I nostri risultati hanno un elevato valore scientifico fondamentale", spiega il Prof. Kurts, membro dell'area di ricerca transdisciplinare "Vita e salute" dell'Università di Bonn e, come il Dr. Becker-Gotot e il Prof. Oldenburg, membro dell'area di ricerca transdisciplinare "Vita e salute". il cluster di eccellenza ImmunoSensation. "E non solo nell'emofilia, ma anche in altre malattie congenite in cui le proteine ​​mancanti vengono sostituite terapeuticamente. A lungo termine, potrebbero anche essere utilizzate per sviluppare nuove terapie."

Istituzioni coinvolte e finanziamenti:

Oltre all'IMMEI e all'Istituto di Ematologia Sperimentale e Medicina Trasfusionale dell'Ospedale Universitario di Bonn, dell'IMC Università di Scienze Applicate di Krems (Austria) e dell'Università di Melbourne

(Australia) sono stati coinvolti nello studio. Il lavoro è stato finanziato dalla Fondazione tedesca per la ricerca (DFG), dall’Ospedale universitario di Bonn (Bonfor), da una scuola di specializzazione congiunta delle Università di Bonn e Melbourne, dalla Fondazione accademica nazionale tedesca e dall’Iniziativa europea sui medicinali innovativi (IMI).

Fonte:

Università di Bonn

Riferimento:

Becker-Gotot, J., et al. (2022) La tolleranza immunitaria al FVIII infuso nell'emofilia A è mediata dalle cellule T regolatorie PD-L1+. Il giornale di indagine clinica. doi.org/10.1172/JCI159925.

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