Studie verheldert het mechanisme dat cruciaal is voor effectieve hemofilietherapie

Studie verheldert het mechanisme dat cruciaal is voor effectieve hemofilietherapie

Hemofilie A is de meest voorkomende ernstige vorm van hemofilie. Vrijwel uitsluitend mannen worden getroffen. De ziekte kan meestal goed worden behandeld, maar niet voor alle getroffenen. Een onderzoek van de Universiteit van Bonn heeft nu een belangrijk mechanisme opgehelderd dat cruciaal is voor de effectiviteit van de therapie. De resultaten kunnen helpen de behandeling beter af te stemmen op de patiënt. Ze zijn al in een voorlopige versie online gepubliceerd; de definitieve versie wordt binnenkort gepubliceerd in de Journal of Clinical Investigation.

Hemofilie A-patiënten hebben een defect in een eiwit dat belangrijk is voor de bloedstolling: factor VIII. De meeste patiënten krijgen daarom als behandeling elke paar dagen een intraveneuze injectie met functionele stollingsfactor. Maar vaak, vooral aan het begin van de behandeling, herkent het immuunsysteem het geïnjecteerde actieve ingrediënt als lichaamsvreemd en valt het aan. Dit is de ernstigste complicatie van de behandeling van hemofilie, omdat factor VIII niet langer kan werken.

In deze gevallen helpt vaak de immuuntolerantietherapie, die ook meer dan 40 jaar geleden werd ontwikkeld in het Universitair Ziekenhuis van Bonn (UKB). De hemofiliepatiënten worden gedurende meerdere maanden regelmatig geïnjecteerd met een hoge dosis factor VIII. Hierdoor raakt het immuunsysteem gewend aan het geïnjecteerde eiwit en verdraagt ​​het het. De onderliggende immuunmechanismen zijn onbekend.

Dit werkt echter niet altijd. Bij ongeveer 30 procent van de patiënten is tolerantie-inductie niet succesvol. De afweer van het lichaam blijft dus het factor VIII-eiwit aanvallen en vernietigen, wat betekent dat factor VIII niet voor de behandeling kan worden gebruikt. Wij wilden weten waarom.”

Prof. Dr. Johannes Oldenburg, directeur van het Instituut voor Experimentele Hematologie en Transfusiegeneeskunde, UKB

Om dit te doen onderzocht het team twee celtypen in het immuunsysteem: B-cellen en regulerende T-cellen. B-cellen herkennen vreemde moleculen en produceren er antilichamen tegen die de functie van het molecuul uitschakelen. Voor factor VIII betekent dit dat deze niet langer effectief is bij de behandeling van hemofilie.

Rem in het immuunsysteem

Regulerende T-cellen voorkomen dat een immuunreactie te sterk is of te lang aanhoudt. Onder hen hebben de onderzoekers nu een nieuw type gevonden dat specifiek tegen bepaalde B-cellen kan werken en niet alleen a-specifiek tegen alle immuunreacties. “We konden aantonen dat immuuntolerantietherapie leidt tot de vorming van regulerende T-cellen die alleen B-cellen stimuleren om zelfmoord te plegen tegen factor VIII”, zegt Dr.
Janine Becker-Gotot van het Instituut voor Moleculaire Geneeskunde en Experimentele Immunologie (IMMEI) aan de UKB. "Deze T-cellen hebben een sensor waarmee ze de overeenkomstige B-cellen kunnen herkennen en eraan kunnen binden. Ze hebben ook het vermogen om op de zelfvernietigingsknop op het oppervlak van B-cellen te drukken."

Deze knop is een molecuul genaamd PD-1. Door het te activeren, start het een programma in de B-cel dat tot zijn dood leidt. Elke actieve B-cel heeft deze knop. “Met onze experimenten konden we voor het eerst regulerende T-cellen detecteren die deze zelfvernietigingsknop alleen in zeer specifieke B-cellen kunnen activeren om specifiek ongewenste immuunreacties te voorkomen”, legt IMMEI-directeur prof. dr. Christian Kurts uit.

Hoe meer PD-1-knoppen de B-cellen op hun oppervlak hebben tegen factor VIII, hoe gemakkelijker het voor hen is om zelfmoord te plegen door middel van immuuntolerantietherapie. “De hoeveelheid PD-1 varieert van persoon tot persoon,”
Becker-Gotot legt het uit. “Als het in eerste instantie erg laag is, is de kans groot dat veel remmerproducerende B-cellen zullen overleven en de geïnjecteerde factor VIII verder zullen neutraliseren.”

Test om te laten zien voor wie immuuntolerantietherapie zinvol is

Interessant genoeg produceren B-cellen ook meer PD-1 zodra ze in contact komen met regulerende T-cellen. “We kunnen nu testen hoe sterk deze reactie is”, zegt de onderzoeker. “Als de PD-1-waarden kort na het starten van de immuuntolerantietherapie stijgen en vervolgens aanhouden, is dat een duidelijk teken dat de behandeling succesvol zal zijn.” Het team ontwikkelt momenteel een bloedtest die kan bepalen of immuuntolerantietherapie werkt of niet bij patiënten tijdens langdurige behandeling.

“Onze bevindingen hebben een hoge fundamentele wetenschappelijke waarde”, legt prof. Kurts uit, die lid is van het transdisciplinaire onderzoeksgebied “Life & Health” aan de Universiteit van Bonn en net als Dr. Becker-Gotot en Prof. Oldenburg lid is van het transdisciplinaire onderzoeksgebied “Life & Health”. het ImmunoSensation Cluster of Excellence. "En niet alleen bij hemofilie, maar ook bij andere aangeboren ziekten waarbij ontbrekende eiwitten therapeutisch worden vervangen. Op de lange termijn zouden ze ook kunnen worden gebruikt om nieuwe therapieën te ontwikkelen."

Betrokken instellingen en financiering:

Naast het IMMEI en het Instituut voor Experimentele Hematologie en Transfusiegeneeskunde van het Universitair Ziekenhuis van Bonn, de IMC University of Applied Sciences Krems (Oostenrijk) en de Universiteit van Melbourne

(Australië) waren bij het onderzoek betrokken. Het werk werd gefinancierd door de Duitse Onderzoeksstichting (DFG), het Universitair Ziekenhuis van Bonn (Bonfor), een gezamenlijke graduate school van de universiteiten van Bonn en Melbourne, de Duitse Nationale Academische Stichting en het Europese “Innovative Medicines Initiative” (IMI).

Bron:

Universiteit van Bonn

Referentie:

Becker-Gotot, J., et al. (2022) Immuuntolerantie voor geïnfuseerd FVIII bij hemofilie A wordt gemedieerd door PD-L1+ regulerende T-cellen. Het tijdschrift voor klinisch onderzoek. doi.org/10.1172/JCI159925.

.