Studien belyser mekanisme som er avgjørende for effektiv hemofilibehandling

Studien belyser mekanisme som er avgjørende for effektiv hemofilibehandling

Hemofili A er den vanligste alvorlige formen for hemofili. Nesten utelukkende menn rammes. Sykdommen kan vanligvis behandles godt, men ikke for alle som er rammet. En studie ved universitetet i Bonn har nå belyst en viktig mekanisme som er avgjørende for effektiviteten av terapien. Resultatene kan bidra til bedre å tilpasse behandlingen til pasientene. De er allerede publisert på nett i en foreløpig versjon; den endelige versjonen vil snart bli publisert i Journal of Clinical Investigation.

Hemofili A-pasienter har en defekt i et protein som er viktig for blodpropp: faktor VIII. De fleste pasienter får derfor en intravenøs injeksjon av funksjonell koagulasjonsfaktor med noen få dagers mellomrom som behandling. Men ofte, spesielt i starten av behandlingen, gjenkjenner immunsystemet den injiserte aktive ingrediensen som fremmed og angriper den. Dette er den alvorligste komplikasjonen ved hemofilibehandling fordi faktor VIII ikke lenger kan virke.

I disse tilfellene hjelper ofte immuntoleranseterapi, som også ble utviklet for over 40 år siden ved universitetssykehuset i Bonn (UKB). De hemofilie injiseres regelmessig med en høy dose faktor VIII over flere måneder. Dette får immunsystemet til å venne seg til det injiserte proteinet og tolerere det. De underliggende immunmekanismene er ukjente.

Dette fungerer imidlertid ikke alltid. Hos omtrent 30 prosent av pasientene er toleranseinduksjon ikke vellykket. Så kroppens forsvar fortsetter å angripe og ødelegge faktor VIII-proteinet, noe som betyr at faktor VIII ikke kan brukes til behandling. Vi ville vite hvorfor."

Prof. Dr. Johannes Oldenburg, direktør for Institutt for eksperimentell hematologi og transfusjonsmedisin, UKB

For å gjøre dette undersøkte teamet to celletyper i immunsystemet, B-celler og regulatoriske T-celler. B-celler gjenkjenner fremmede molekyler og produserer antistoffer mot dem som slår av funksjonen til molekylet. For faktor VIII betyr dette at den ikke lenger er effektiv i behandling av hemofili.

Brems i immunsystemet

Regulerende T-celler forhindrer at en immunrespons blir for sterk eller varer for lenge. Blant dem har forskerne nå funnet en ny type som kan virke spesifikt mot enkelte B-celler og ikke bare uspesifikt mot alle immunresponser. "Vi var i stand til å vise at immuntoleranseterapi fører til dannelse av regulatoriske T-celler som bare stimulerer B-celler til å begå selvmord mot faktor VIII," sier Dr.
Janine Becker-Gotot fra Institutt for molekylær medisin og eksperimentell immunologi (IMMEI) ved UKB. "Disse T-cellene har en sensor som lar dem gjenkjenne og binde seg til de tilsvarende B-cellene. De har også muligheten til å trykke på selvdestruksjonsknappen på overflaten av B-celler."

Denne knappen er et molekyl kalt PD-1. Ved å aktivere den starter den et program i B-cellen som fører til dens død. Hver aktive B-celle har denne knappen. "Med våre eksperimenter var vi i stand til å oppdage for første gang regulatoriske T-celler som bare kan aktivere denne selvdestruksjonsknappen i svært spesifikke B-celler for å spesifikt forhindre uønskede immunresponser," forklarer IMMEI-direktør Prof. Dr. Christian Kurts.

Jo flere PD-1-knapper B-cellene har på overflaten mot faktor VIII, jo lettere er det for dem å begå selvmord gjennom immuntoleransebehandling. "Mengden av PD-1 varierer fra person til person,"
Becker-Gotot forklarer. "Hvis den er veldig lav i utgangspunktet, er det en god sjanse for at mange hemmerproduserende B-celler vil overleve og ytterligere nøytralisere den injiserte faktor VIII."

Test for å vise hvem immuntoleransebehandling gir mening

Interessant nok produserer B-celler også mer PD-1 når de kommer i kontakt med regulatoriske T-celler. "Vi kan nå teste hvor sterk denne reaksjonen er," sier forskeren. "Hvis PD-1-nivåene stiger kort tid etter oppstart av immuntoleranseterapi og deretter vedvarer, er det et klart tegn på at behandlingen vil være vellykket." Teamet utvikler for tiden en blodprøve som kan avgjøre om immuntoleranseterapi virker eller ikke hos pasienter under langtidsbehandling.

"Våre funn har en høy grunnleggende vitenskapelig verdi," forklarer Prof. Kurts, som er medlem av det tverrfaglige forskningsområdet "Life & Health" ved Universitetet i Bonn, og i likhet med Dr. Becker-Gotot og Prof. Oldenburg er medlemmer av det tverrfaglige forskningsområdet "Life & Health". ImmunoSensation Cluster of Excellence. "Og ikke bare ved hemofili, men også ved andre medfødte sykdommer der manglende proteiner erstattes terapeutisk. På lang sikt kan de også brukes til å utvikle nye terapier."

Institusjoner involvert og finansiering:

I tillegg til IMMEI og Institute for Experimental Hematology and Transfusion Medicine ved Universitetssykehuset i Bonn, IMC University of Applied Sciences Krems (Østerrike) og University of Melbourne

(Australia) var involvert i studien. Arbeidet ble finansiert av German Research Foundation (DFG), Universitetssykehuset i Bonn (Bonfor), en felles forskerskole ved universitetene i Bonn og Melbourne, German National Academic Foundation og European "Innovative Medicines Initiative" (IMI).

Kilde:

Universitetet i Bonn

Referanse:

Becker-Gotot, J., et al. (2022) Immuntoleranse mot infundert FVIII i hemofili A er mediert av PD-L1+ regulatoriske T-celler. Journal of Clinical Investigation. doi.org/10.1172/JCI159925.

.