O estudo elucida o mecanismo que é crucial para a terapia eficaz da hemofilia

O estudo elucida o mecanismo que é crucial para a terapia eficaz da hemofilia

A hemofilia A é a forma grave mais comum de hemofilia. Quase exclusivamente os homens são afetados. A doença geralmente pode ser bem tratada, mas não para todas as pessoas afetadas. Um estudo da Universidade de Bonn elucidou agora um mecanismo importante que é crucial para a eficácia da terapia. Os resultados podem ajudar a adaptar melhor o tratamento aos pacientes. Já foram publicados online em versão preliminar; a versão final será publicada em breve no Journal of Clinical Investigation.

Os pacientes com hemofilia A apresentam um defeito em uma proteína importante para a coagulação do sangue: o fator VIII. A maioria dos pacientes, portanto, recebe uma injeção intravenosa de fator de coagulação funcional a cada poucos dias como tratamento. Mas muitas vezes, especialmente no início do tratamento, o sistema imunitário reconhece o ingrediente activo injectado como estranho e ataca-o. Esta é a complicação mais grave do tratamento da hemofilia porque o fator VIII não funciona mais.

Nestes casos, a terapia de tolerância imunológica, que também foi desenvolvida há mais de 40 anos no Hospital Universitário de Bonn (UKB), muitas vezes ajuda. Os hemofílicos recebem regularmente injeções com altas doses de fator VIII durante vários meses. Isso faz com que o sistema imunológico se acostume com a proteína injetada e a tolere. Os mecanismos imunológicos subjacentes são desconhecidos.

No entanto, isso nem sempre funciona. Em cerca de 30% dos pacientes, a indução da tolerância não é bem-sucedida. Assim, as defesas do organismo continuam a atacar e destruir a proteína do factor VIII, o que significa que o factor VIII não pode ser utilizado para tratamento. Queríamos saber por quê.”

Prof. Johannes Oldenburg, Diretor do Instituto de Hematologia Experimental e Medicina Transfusional, UKB

Para fazer isso, a equipe examinou dois tipos de células do sistema imunológico, células B e células T reguladoras. As células B reconhecem moléculas estranhas e produzem anticorpos contra elas que desligam a função da molécula. Para o factor VIII, isto significa que já não é eficaz no tratamento da hemofilia.

Freio no sistema imunológico

As células T reguladoras evitam que uma resposta imunológica seja muito forte ou dure muito tempo. Entre eles, os investigadores descobriram agora um novo tipo que pode agir especificamente contra certas células B e não apenas de forma inespecífica contra todas as respostas imunitárias. “Conseguimos demonstrar que a terapia de tolerância imunológica leva à formação de células T reguladoras que apenas estimulam as células B a cometer suicídio contra o fator VIII”, diz o Dr.
Janine Becker-Gotot do Instituto de Medicina Molecular e Imunologia Experimental (IMMEI) do UKB. “Essas células T possuem um sensor que lhes permite reconhecer e se ligar às células B correspondentes. Elas também têm a capacidade de pressionar o botão de autodestruição na superfície das células B”.

Este botão é uma molécula chamada PD-1. Ao ativá-lo, inicia um programa na célula B que leva à sua morte. Cada célula B ativa possui este botão. “Com nossos experimentos, fomos capazes de detectar pela primeira vez células T reguladoras que só podem ativar esse botão de autodestruição em células B muito específicas, a fim de prevenir especificamente respostas imunológicas indesejadas”, explica o diretor do IMMEI, Prof.

Quanto mais botões PD-1 as células B tiverem na sua superfície contra o fator VIII, mais fácil será para elas cometerem suicídio através da terapia de tolerância imunológica. “A quantidade de PD-1 varia de pessoa para pessoa”,
Becker-Gotot explica. “Se for muito baixo inicialmente, há uma boa chance de que muitas células B produtoras de inibidores sobrevivam e neutralizem ainda mais o fator VIII injetado”.

Teste para mostrar para quem a terapia de tolerância imunológica faz sentido

Curiosamente, as células B também produzem mais PD-1 quando entram em contacto com células T reguladoras. “Agora podemos testar o quão forte é essa reação”, diz o pesquisador. “Se os níveis de PD-1 aumentarem logo após o início da terapia de tolerância imunológica e depois persistirem, isso é um sinal claro de que o tratamento será bem sucedido.” A equipe está atualmente desenvolvendo um exame de sangue que pode determinar se a terapia de tolerância imunológica funciona ou não em pacientes durante o tratamento de longo prazo.

“Nossas descobertas têm um alto valor científico fundamental”, explica o Prof. Kurts, que é membro da área de pesquisa transdisciplinar “Vida e Saúde” da Universidade de Bonn e, como o Dr. o Cluster de Excelência ImmunoSensation. "E não apenas na hemofilia, mas também em outras doenças congênitas nas quais as proteínas ausentes são substituídas terapeuticamente. A longo prazo, elas também poderiam ser usadas para desenvolver novas terapias."

Instituições envolvidas e financiamento:

Além do IMMEI e do Instituto de Hematologia Experimental e Medicina Transfusional do Hospital Universitário de Bonn, a Universidade IMC de Ciências Aplicadas de Krems (Áustria) e a Universidade de Melbourne

(Austrália) estiveram envolvidos no estudo. O trabalho foi financiado pela Fundação Alemã de Pesquisa (DFG), pelo Hospital Universitário de Bonn (Bonfor), uma escola de pós-graduação conjunta das Universidades de Bonn e Melbourne, pela Fundação Acadêmica Nacional Alemã e pela “Iniciativa Europeia de Medicamentos Inovadores” (IMI).

Fonte:

Universidade de Bona

Referência:

Becker-Gotot, J., et al. (2022) A tolerância imunológica ao FVIII infundido na hemofilia A é mediada por células T reguladoras PD-L1+. O Jornal de Investigação Clínica. doi.org/10.1172/JCI159925.

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