Štúdia objasňuje mechanizmus, ktorý je rozhodujúci pre účinnú liečbu hemofílie

Štúdia objasňuje mechanizmus, ktorý je rozhodujúci pre účinnú liečbu hemofílie

Hemofília A je najčastejšou ťažkou formou hemofílie. Postihnutí sú takmer výlučne muži. Ochorenie sa dá väčšinou dobre liečiť, no nie u všetkých postihnutých. Štúdia Univerzity v Bonne teraz objasnila dôležitý mechanizmus, ktorý je rozhodujúci pre účinnosť terapie. Výsledky by mohli pomôcť lepšie prispôsobiť liečbu pacientom. Už boli zverejnené online v predbežnej verzii; finálna verzia bude čoskoro zverejnená v Journal of Clinical Investigation.

Pacienti s hemofíliou A majú defekt v proteíne, ktorý je dôležitý pre zrážanie krvi: faktor VIII. Väčšina pacientov preto dostáva intravenóznu injekciu funkčného faktora zrážanlivosti každých pár dní ako liečbu. Ale často, najmä na začiatku liečby, imunitný systém rozpozná injikovanú účinnú látku ako cudziu a napadne ju. Toto je najzávažnejšia komplikácia liečby hemofílie, pretože faktor VIII už nemôže pôsobiť.

V týchto prípadoch často pomáha terapia imunitnej tolerancie, ktorá bola tiež vyvinutá pred viac ako 40 rokmi v Univerzitnej nemocnici v Bonne (UKB). Hemofilikom sa pravidelne počas niekoľkých mesiacov podáva vysoká dávka faktora VIII. To spôsobí, že si imunitný systém na vpichnutý proteín zvykne a bude ho tolerovať. Základné imunitné mechanizmy nie sú známe.

Nie vždy to však funguje. Asi u 30 percent pacientov nie je navodenie tolerancie úspešné. Takže obrana tela naďalej útočí a ničí proteín faktora VIII, čo znamená, že faktor VIII nemožno použiť na liečbu. Chceli sme vedieť prečo."

Prof. Dr. Johannes Oldenburg, riaditeľ Ústavu experimentálnej hematológie a transfúznej medicíny, UKB

Na tento účel tím skúmal dva typy buniek v imunitnom systéme, B bunky a regulačné T bunky. B bunky rozpoznávajú cudzie molekuly a vytvárajú proti nim protilátky, ktoré vypínajú funkciu molekuly. Pre faktor VIII to znamená, že už nie je účinný pri liečbe hemofílie.

Brzda v imunitnom systéme

Regulačné T bunky bránia tomu, aby imunitná odpoveď bola príliš silná alebo trvala príliš dlho. Vedci medzi nimi teraz našli nový typ, ktorý dokáže pôsobiť špecificky proti určitým B bunkám a nie len nešpecificky proti všetkým imunitným odpovediam. "Dokázali sme ukázať, že terapia imunitnej tolerancie vedie k tvorbe regulačných T buniek, ktoré iba stimulujú B bunky, aby spáchali samovraždu proti faktoru VIII," hovorí Dr.
Janine Becker-Gotot z Inštitútu molekulárnej medicíny a experimentálnej imunológie (IMMEI) na UKB. "Tieto T bunky majú senzor, ktorý im umožňuje rozpoznať a naviazať sa na zodpovedajúce B bunky. Majú tiež schopnosť stlačiť tlačidlo sebadeštrukcie na povrchu B buniek."

Toto tlačidlo je molekula nazývaná PD-1. Jeho aktiváciou spustí v B bunke program, ktorý vedie k jej smrti. Toto tlačidlo má každá aktívna B bunka. „Pomocou našich experimentov sme boli schopní prvýkrát odhaliť regulačné T bunky, ktoré dokážu aktivovať toto samodeštrukčné tlačidlo len vo veľmi špecifických B bunkách, aby sme špecificky zabránili nežiaducim imunitným reakciám,“ vysvetľuje riaditeľ IMMEI Prof. Dr. Christian Kurts.

Čím viac gombíkov PD-1 majú B bunky na svojom povrchu proti faktoru VIII, tým ľahšie spáchajú samovraždu prostredníctvom terapie imunitnej tolerancie. "Množstvo PD-1 sa líši od človeka k človeku,"
Becker-Gotot vysvetľuje. "Ak je spočiatku veľmi nízka, existuje veľká šanca, že mnohé B bunky produkujúce inhibítory prežijú a budú ďalej neutralizovať vstreknutý faktor VIII."

Otestujte, pre koho má terapia imunitnej tolerancie zmysel

Je zaujímavé, že B bunky tiež produkujú viac PD-1, keď prídu do kontaktu s regulačnými T bunkami. „Teraz môžeme otestovať, aká silná je táto reakcia,“ hovorí výskumník. "Ak sa hladiny PD-1 zvýšia krátko po začatí liečby imunitnej tolerancie a potom pretrvávajú, je to jasný znak, že liečba bude úspešná." Tím v súčasnosti vyvíja krvný test, ktorý dokáže určiť, či terapia imunitnej tolerancie u pacientov počas dlhodobej liečby funguje alebo nie.

„Naše zistenia majú vysokú základnú vedeckú hodnotu,“ vysvetľuje prof. Kurts, ktorý je členom transdisciplinárnej výskumnej oblasti „Život a zdravie“ na Univerzite v Bonne a podobne ako Dr. Becker-Gotot a prof. Oldenburg sú členmi transdisciplinárnej výskumnej oblasti „Život a zdravie“. ImmunoSensation Cluster of Excellence. "A to nielen pri hemofílii, ale aj pri iných vrodených ochoreniach, pri ktorých sa chýbajúce proteíny terapeuticky nahrádzajú. Z dlhodobého hľadiska by sa dali využiť aj na vývoj nových terapií."

Zapojené inštitúcie a financovanie:

Okrem IMMEI a Inštitútu experimentálnej hematológie a transfúznej medicíny Univerzitnej nemocnice v Bonne, IMC University of Applied Sciences Krems (Rakúsko) a University of Melbourne

(Austrália) boli zapojení do štúdie. Práca bola financovaná Nemeckou výskumnou nadáciou (DFG), Univerzitnou nemocnicou v Bonne (Bonfor), spoločnou postgraduálnou školou univerzít v Bonne a Melbourne, Nemeckou národnou akademickou nadáciou a Európskou iniciatívou pre inovatívne lieky (IMI).

Zdroj:

Univerzita v Bonne

Referencia:

Becker-Gotot, J., a kol. (2022) Imunitná tolerancia voči infúznemu FVIII pri hemofílii A je sprostredkovaná PD-L1+ regulačnými T bunkami. Journal of Clinical Investigation. doi.org/10.1172/JCI159925.

.