Študija pojasnjuje mehanizem, ki je ključen za učinkovito zdravljenje hemofilije

Študija pojasnjuje mehanizem, ki je ključen za učinkovito zdravljenje hemofilije

Hemofilija A je najpogostejša huda oblika hemofilije. Prizadeti so skoraj izključno moški. Bolezen je običajno mogoče dobro zdraviti, vendar ne pri vseh prizadetih. Študija Univerze v Bonnu je zdaj razjasnila pomemben mehanizem, ki je ključen za učinkovitost terapije. Rezultati bi lahko pomagali bolje prilagoditi zdravljenje bolnikom. V preliminarni različici so že objavljeni na spletu; končna različica bo kmalu objavljena v Journal of Clinical Investigation.

Bolniki s hemofilijo A imajo okvaro beljakovine, ki je pomembna za strjevanje krvi: faktor VIII. Večina bolnikov zato vsakih nekaj dni prejme intravensko injekcijo funkcionalnega faktorja strjevanja krvi. A pogosto, predvsem na začetku zdravljenja, imunski sistem prepozna vbrizgano učinkovino kot tujek in jo napade. To je najresnejši zaplet pri zdravljenju hemofilije, ker faktor VIII ne more več delovati.

V teh primerih pogosto pomaga terapija z imunsko toleranco, ki so jo prav tako razvili pred več kot 40 leti v Univerzitetni bolnišnici Bonn (UKB). Hemofilikom se redno več mesecev vbrizgava visok odmerek faktorja VIII. To povzroči, da se imunski sistem navadi na vbrizgano beljakovino in jo prenaša. Osnovni imunski mehanizmi niso znani.

Vendar to ne deluje vedno. Pri približno 30 odstotkih bolnikov indukcija tolerance ni uspešna. Tako obramba telesa še naprej napada in uničuje protein faktorja VIII, kar pomeni, da faktorja VIII ni mogoče uporabiti za zdravljenje. Želeli smo vedeti, zakaj."

Johannes Oldenburg, direktor Inštituta za eksperimentalno hematologijo in transfuzijsko medicino UKB prof.

Da bi to naredili, je ekipa pregledala dve vrsti celic v imunskem sistemu, B celice in regulatorne T celice. Celice B prepoznajo tuje molekule in proti njim proizvedejo protitelesa, ki izklopijo delovanje molekule. Za faktor VIII to pomeni, da ni več učinkovit pri zdravljenju hemofilije.

Zavora v imunskem sistemu

Regulativne celice T preprečujejo, da bi bil imunski odziv premočan ali predolgotrajen. Med njimi so raziskovalci zdaj našli novo vrsto, ki lahko deluje specifično proti določenim celicam B in ne le nespecifično proti vsem imunskim odzivom. "Uspelo nam je pokazati, da terapija z imunsko toleranco vodi do tvorbe regulatornih celic T, ki samo stimulirajo celice B, da naredijo samomor proti faktorju VIII," pravi dr.
Janine Becker-Gotot z Inštituta za molekularno medicino in eksperimentalno imunologijo (IMMEI) na UKB. "Te celice T imajo senzor, ki jim omogoča, da prepoznajo in se vežejo na ustrezne celice B. Prav tako imajo možnost, da pritisnejo gumb za samouničenje na površini celic B."

Ta gumb je molekula, imenovana PD-1. Z njegovo aktivacijo zažene program v celici B, ki vodi v njeno smrt. Vsaka aktivna celica B ima ta gumb. "Z našimi poskusi smo lahko prvič odkrili regulatorne celice T, ki lahko aktivirajo ta gumb za samouničenje samo v zelo specifičnih celicah B, da bi posebej preprečili neželene imunske odzive," pojasnjuje direktor IMMEI prof. dr. Christian Kurts.

Več gumbov PD-1 kot imajo celice B na svoji površini proti faktorju VIII, lažje je zanje storiti samomor s terapijo imunske tolerance. "Količina PD-1 se razlikuje od osebe do osebe,"
Becker-Gotot pojasnjuje. "Če je na začetku zelo nizka, obstaja velika verjetnost, da bo veliko celic B, ki proizvajajo zaviralce, preživelo in dodatno nevtraliziralo vbrizgani faktor VIII."

Test, ki pokaže, za koga je terapija imunske tolerance smiselna

Zanimivo je, da celice B proizvajajo tudi več PD-1, ko pridejo v stik z regulatornimi celicami T. "Zdaj lahko preizkusimo, kako močna je ta reakcija," pravi raziskovalec. "Če se ravni PD-1 dvignejo kmalu po začetku zdravljenja imunske tolerance in nato vztrajajo, je to jasen znak, da bo zdravljenje uspešno." Ekipa trenutno razvija krvni test, ki lahko ugotovi, ali terapija imunske tolerance deluje ali ne pri bolnikih med dolgotrajnim zdravljenjem.

"Naše ugotovitve imajo visoko temeljno znanstveno vrednost," pojasnjuje prof. Kurts, ki je član transdisciplinarnega raziskovalnega področja "Življenje in zdravje" na Univerzi v Bonnu in je tako kot dr. Becker-Gotot in prof. Oldenburg član transdisciplinarnega raziskovalnega področja "Življenje in zdravje". Grozd odličnosti ImmunoSensation. "In ne samo pri hemofiliji, ampak tudi pri drugih prirojenih boleznih, pri katerih se manjkajoče beljakovine nadomestijo terapevtsko. Dolgoročno bi jih lahko uporabili tudi za razvoj novih terapij."

Vključene institucije in financiranje:

Poleg IMMEI in Inštituta za eksperimentalno hematologijo in transfuzijsko medicino na Univerzitetni bolnišnici v Bonnu, IMC University of Applied Sciences Krems (Avstrija) in Univerza v Melbournu

(Avstralija) so bili vključeni v študijo. Delo so financirali Nemška raziskovalna fundacija (DFG), Univerzitetna bolnišnica v Bonnu (Bonfor), skupna podiplomska šola univerz v Bonnu in Melbournu, Nemška nacionalna akademska fundacija in Evropska pobuda za inovativna zdravila (IMI).

Vir:

Univerza v Bonnu

Referenca:

Becker-Gotot, J., et al. (2022) Imunsko toleranco na infundiran FVIII pri hemofiliji A posredujejo regulatorne celice T PD-L1+. Journal of Clinical Investigation. doi.org/10.1172/JCI159925.

.