研究阐明了有效血友病治疗的关键机制

研究阐明了有效血友病治疗的关键机制

A 型血友病是最常见的严重血友病。 几乎只有男性受到影响。 这种疾病通常可以得到很好的治疗，但并非适用于所有受影响的人。 波恩大学的一项研究现已阐明了一种对于治疗效果至关重要的重要机制。 结果可以帮助更好地为患者制定治疗方案。 它们的初步版本已经在网上发布； 最终版本很快将发表在《临床研究杂志》上。

A 型血友病患者存在一种对凝血很重要的蛋白质缺陷：因子 VIII。因此，大多数患者每隔几天接受一次静脉注射功能性凝血因子作为治疗。 但通常，尤其是在治疗开始时，免疫系统会将注射的活性成分识别为外来物质并对其进行攻击。 这是血友病治疗最严重的并发症，因为因子 VIII 不再起作用。

在这些情况下，波恩大学医院 (UKB) 40 多年前开发的免疫耐受疗法通常会有所帮助。 血友病患者在几个月内定期注射高剂量的因子 VIII。 这会导致免疫系统适应注射的蛋白质并耐受它。 潜在的免疫机制尚不清楚。

然而，这并不总是有效。 大约 30% 的患者耐受诱导不成功。 因此身体的防御系统会继续攻击并破坏VIII因子蛋白，这意味着VIII因子不能用于治疗。 我们想知道为什么。”

英国皇家血液学与输血医学实验研究所所长 Johannes Oldenburg 教授

为此，研究小组检查了免疫系统中的两种细胞类型：B 细胞和调节性 T 细胞。 B 细胞识别外来分子并产生针对它们的抗体，从而关闭该分子的功能。 对于因子VIII来说，这意味着它不再有效治疗血友病。

免疫系统刹车

调节性 T 细胞可防止免疫反应过强或持续过久。 其中，研究人员现在发现了一种新型细胞，可以特异性地对抗某些 B 细胞，而不仅仅是非特异性地对抗所有免疫反应。 “我们能够证明免疫耐受疗法会导致调节性 T 细胞的形成，而调节性 T 细胞只会刺激 B 细胞针对因子 VIII 自杀，”Dr.
来自 UKB 分子医学和实验免疫学研究所 (IMMEI) 的 Janine Becker-Gotot。 “这些T细胞有一个传感器，可以让它们识别并结合相应的B细胞。它们还能够按下B细胞表面的自毁按钮。”

这个按钮是一种叫做 PD-1 的分子。 通过激活它，它会启动 B 细胞中的一个程序，导致其死亡。 每个活跃的 B 细胞都有这个按钮。 IMMEI 主任 Christian Kurts 教授解释说：“通过我们的实验，我们首次检测到调节性 T 细胞只能激活非常特定的 B 细胞中的自毁按钮，以特异性防止不需要的免疫反应。”

B 细胞表面针对 VIII 因子的 PD-1 按钮越多，它们就越容易通过免疫耐受疗法自杀。 “PD-1 的含量因人而异，”
贝克尔-戈托解释道。 “如果它最初非常低，那么许多产生抑制剂的 B 细胞很有可能存活下来并进一步中和注射的因子 VIII。”

测试显示免疫耐受疗法对谁有意义

有趣的是，一旦 B 细胞与调节性 T 细胞接触，它们也会产生更多的 PD-1。 “我们现在可以测试这种反应有多强烈，”研究人员说。 “如果 PD-1 水平在开始免疫耐受治疗后不久就上升并持续存在，那就是治疗成功的明显迹象。” 该团队目前正在开发一种血液测试，可以确定免疫耐受疗法对长期治疗期间的患者是否有效。

“我们的研究结果具有很高的基础科学价值，”Kurts 教授解释道，他是波恩大学“生命与健康”跨学科研究领域的成员，与 Becker-Gotot 博士和 Oldenburg 教授一样，都是“生命与健康”跨学科研究领域的成员。免疫感觉卓​​越集群。 “不仅在血友病中，而且在其他先天性疾病中，缺失的蛋白质在治疗上被替换。从长远来看，它们还可以用于开发新疗法。”

参与机构及资助：

除了 IMMEI 和波恩大学医院实验血液学和输血医学研究所外，IMC 克雷姆斯应用科学大学（奥地利）和墨尔本大学

（澳大利亚）参与了这项研究。 这项工作由德国研究基金会（DFG）、波恩大学医院（Bonfor）、波恩大学和墨尔本大学联合研究生院、德国国家学术基金会和欧洲“创新药物倡议”（IMI）资助。

来源：

波恩大学

参考：

贝克尔-戈托，J.，等人。 (2022) 甲型血友病对输注 FVIII 的免疫耐受是由 PD-L1+ 调节性 T 细胞介导的。 临床研究杂志。 doi.org/10.1172/JCI159925 。

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