توفر الدراسة رؤى جديدة حول الشكل الجيني للخرف الجبهي الصدغي

توفر الدراسة رؤى جديدة حول الشكل الجيني للخرف الجبهي الصدغي

يشمل الخرف مجموعة من الأمراض التنكسية العصبية التي تسبب فقدان الذاكرة والعجز المعرفي وتؤثر على ما يقرب من 55 مليون شخص في جميع أنحاء العالم. ولكن على الرغم من انتشاره، إلا أن هناك القليل من العلاجات الفعالة، ويرجع ذلك جزئيًا إلى أن العلماء ما زالوا لا يفهمون كيف يحدث الخرف بالضبط على المستوى الخلوي والجزيئي.

الآن حقق فريق بقيادة علماء من كلية الطب بجامعة هارفارد وكلية هارفارد تي تشان للصحة العامة تقدمًا في كشف الآلية الكامنة وراء نوع من الخرف الذي يحدث في وقت مبكر من الحياة.

في دراسة نشرت في 7 أكتوبر في مجلة Nature Communications، اكتشف الباحثون أن الشكل الوراثي للخرف الجبهي الصدغي (FTD) يرتبط بتراكم دهون معينة في الدماغ -؛ وينتج هذا التراكم عن نقص البروتين الذي يعطل عملية التمثيل الغذائي الخلوي.

توفر النتائج، المستندة إلى تجارب أجريت على خلايا الدماغ البشرية والنماذج الحيوانية، رؤى جديدة حول مرض الخرف الجبهي الصدغي والتي يمكن أن تساعد في تصميم علاجات جديدة. بالإضافة إلى ذلك، قال الباحثون إن النتائج تسلط الضوء على آلية الخلل الأيضي التي قد تكون ذات صلة بأشكال أخرى من التنكس العصبي.

صندوق أسود

هناك أنواع مختلفة من الخرف، ولكل منها جينات معقدة تنطوي على طفرات مختلفة. يتم التخلص من الخرف الجبهي الصدغي (FTD)، الذي يتميز بفقدان الخلايا في الفصين الأمامي والزمني للدماغ 5 إلى 10 بالمائة من حالات الخرف. غالبًا ما يتم تشخيص الأشكال الجينية لدى المرضى الذين تتراوح أعمارهم بين 45 و65 عامًا، وتميل إلى الانتشار في العائلات. في حوالي 15% من الحالات، يرتبط الخرف الجبهي الجبهي بطفرة محددة في جين GRN الذي يتسبب في توقف خلايا الدماغ عن إنتاج بروتين يسمى البروجرانولين.

وقد ربطت الدراسات السابقة البروجرانولين بأجزاء من الخلية تسمى الليزوزومات، المسؤولة عن التنظيف والأنشطة الأيضية الأخرى في الخلايا. "ومع ذلك، فإن وظيفة البروتين، بما في ذلك دوره في الليزوزوم، ظلت بمثابة الصندوق الأسود"، كما قال المؤلف المشارك الكبير ويد هاربر، وأستاذ بيرت وناتالي فالي لعلم الأمراض الجزيئية في قسم بيولوجيا الخلية في معهد بلافاتنيك في HMS.

تعاون هاربر في الدراسة مع المؤلفين المشاركين توبياس فالتر وروبرت فاريس جونيور، الذين كانوا أساتذة في بيولوجيا الخلية في HMS وأساتذة التمثيل الجزيئي في مدرسة هارفارد تشان عندما أجروا البحث، وكذلك المؤلفين الرئيسيين سيباستيان بولاند، باحث مشارك سابق في مختبر فارس ووالتر، وشاران سواروب، باحث مشارك سابق في مختبر هاربر.

وجد الباحثون في البداية أن خطوط الخلايا البشرية التي تعاني من نقص البروجرانولين وأدمغة الفئران، وكذلك خلايا الدماغ من المرضى الذين يعانون من الخرف الجبهي الصدغي، كان لديها تراكم للغانغليوزيدات. توجد الدهون عادة في جميع أنحاء الجهاز العصبي.

بعد ذلك، استخدم الفريق تقنية تم تطويرها مؤخرًا لتنقية الليزوزومات لتحليل أنواع وكميات البروتينات والدهون التي تحتوي عليها. باستخدام هذه التقنية، وجد العلماء أن الليزوزومات في هذه الخلايا والأنسجة من الأدمغة المصابة بالخرف الجبهي الجبهي قد خفضت مستويات البروجرانولين، بالإضافة إلى مستويات أقل من الطبيعي من الدهون التي تسمى BMP، وهي ضرورية لتحطيم الغانغليوزيدات، وهي الدهون الموجودة في الجهاز العصبي المركزي. ومع ذلك، عندما أضاف الباحثون BMP إلى الخلايا، لاحظوا أن هذه الخلايا تراكمت لديها تركيزات أقل بكثير من الغانغليوزيدات.

مجتمعة، تشير النتائج إلى أن البروجرانولين الموجود في الليزوزومات يساعد في الحفاظ على مستويات BMP اللازمة لمنع تراكم الغانغليوزيدات في خلايا الدماغ. الودائع التي يمكن أن تساهم في FTD.

وقال فارس: "لقد اكتشفنا دوراً للبروجرانولين في دعم التحلل الصحيح للجانجليوسيدات"، بينما أظهرنا في الوقت نفسه أنه قد يكون من الممكن حل المشكلة.

وأضاف فالتر: "إن العلاجات التي تتضمن إعطاء مصدر البروجرانولين للمرضى يجري العمل عليها بالفعل، وتتوافق نتائجنا مع هذا النهج الذي من المحتمل أن يكون مفيدًا علاجيًا". بالإضافة إلى ذلك، قد يكون من الممكن تطوير علاجات تركز على استبدال BMP بدلاً من البروجرانولين، وبالتالي استهداف جزء مختلف من الآلية.

ويعتقد الباحثون أيضًا أن آلية مماثلة قائمة على الليزوزوم قد تكون ذات صلة بالأمراض التنكسية العصبية التي تتجاوز FTD -؛ الفكرة التي لاحظوها تكتسب زخمًا سريعًا في الصناعة.

وقال هاربر: "قد يكون الليزوزوم سمة رئيسية للعديد من أنواع الأمراض التنكسية العصبية، ولكن من المحتمل أن تكون هذه الأمراض كلها مرتبطة بالليزوسوم بطرق مختلفة". على سبيل المثال، يعرف العلماء بالفعل أن البروتين المتورط في الشكل الجيني لمرض باركنسون يتحكم في جوانب وظيفة الليزوزومات. وأضاف فارس أن هناك حاجة إلى مزيد من البحث لفهم كيفية تفاعل الدهون والبروتينات المختلفة مع الليزوزومات في سياق أمراض التنكس العصبي المختلفة.

يقوم الباحثون الآن بدراسة العديد من الجينات المرتبطة بوظيفة الليزوزومية، بما في ذلك الجينات المرتبطة بأمراض تخزين الليزوزومية، للعثور على روابط بينها. والسؤال الرئيسي المتبقي هو كيف يزيد البروجرانولين من مستويات BMP في الدماغ. هناك حاجة لدراسات إضافية لمزيد من توضيح خطوات الآلية التي كشف عنها الفريق وشرح كيف يترجم تراكم الدهون إلى التدهور المعرفي.

وقال فالتر: "توضح هذه الدراسة قوة التعاون ومتابعة العلم". "باستخدام الأدوات المناسبة وطرح الأسئلة التفصيلية الصحيحة، يمكنك أحيانًا اكتشاف أشياء غير متوقعة."

التمويل والتأليف

ومن بين المؤلفين الآخرين يوهانس أمباو، وبيدرو ماليا، وروث ريتشاردز، وألكسندر فيشر، وشوبهام سينغ، وجواو باولو من HMS ومدرسة هارفارد تشان؛ جيتيكا أغاروال وأندرو نجوين من كلية الطب بجامعة سانت لويس؛ سلفاتوري سبينا، وأليسا نانا، وليا جرينبيرج، وويليام سيلي من جامعة كاليفورنيا، سان فرانسيسكو؛ ميشال سورما وكريستيان كلوزه من شركة Lipotype GmbH.

تم دعم الدراسة من قبل مشروع بلوفيلد لعلاج الخرف الجبهي الصدغي، والمعاهد الوطنية للصحة (R01NS083524؛ R01GM132129)، وGoogle Ventures، وThird Rock Ventures، ومبادرة محاذاة العلوم عبر مرض باركنسون (ASAP-000282)، والمعاهد الكندية لأبحاث الصحة ومعهد هوارد هيوز الطبي.

مصدر:

كلية الطب بجامعة هارفارد

مرجع:

بولاند، S.، وآخرون. (2022) يؤدي نقص جين الخرف الجبهي الصدغي GRN إلى داء العقدية. التواصل مع الطبيعة. doi.org/10.1038/s41467-022-33500-9.

.