El estudio proporciona nuevos conocimientos sobre la forma genética de la demencia frontotemporal

El estudio proporciona nuevos conocimientos sobre la forma genética de la demencia frontotemporal

La demencia incluye una variedad de enfermedades neurodegenerativas que causan pérdida de memoria y déficits cognitivos y afectan aproximadamente a 55 millones de personas en todo el mundo. Pero a pesar de su prevalencia, existen pocos tratamientos eficaces, en parte porque los científicos aún no entienden cómo se produce exactamente la demencia a nivel celular y molecular.

Ahora, un equipo dirigido por científicos de la Facultad de Medicina de Harvard y la Escuela de Salud Pública TH Chan de Harvard ha avanzado en desentrañar el mecanismo subyacente a un tipo de demencia que se produce en las primeras etapas de la vida.

En un estudio publicado el 7 de octubre en Nature Communications, los investigadores descubrieron que una forma genética de demencia frontotemporal (DFT) se asocia con la acumulación de lípidos específicos en el cerebro; y esta acumulación resulta de una deficiencia de proteínas que altera el metabolismo celular.

Los resultados, basados ​​en experimentos con células cerebrales humanas y modelos animales, proporcionan nuevos conocimientos sobre la FTD que podrían informar el diseño de nuevas terapias. Además, los resultados resaltan un mecanismo de disfunción metabólica que puede ser relevante en otras formas de neurodegeneración, dijeron los investigadores.

una caja negra

Existen diferentes tipos de demencia, cada uno con una genética complicada que implica diferentes mutaciones. Se elimina la DFT, caracterizada por la pérdida de células en los lóbulos frontal y temporal del cerebro. 5 a 10 por ciento de los casos de demencia. Las formas genéticas suelen diagnosticarse en pacientes de entre 45 y 65 años y tienden a ser hereditarias. En aproximadamente el 15 por ciento de los casos, la FTD está relacionada con una mutación específica en el gen GRN que hace que las células cerebrales dejen de producir una proteína llamada progranulina.

Estudios anteriores han relacionado la progranulina con partes de la célula llamadas lisosomas, que son responsables de la limpieza y otras actividades metabólicas de las células. "Sin embargo, la función de la proteína, incluido su papel en el lisosoma, sigue siendo una especie de caja negra", dijo el coautor principal Wade Harper, profesor Bert y Natalie Vallee de patología molecular en el Departamento de Biología Celular del Instituto Blavatnik de HMS.

Harper colaboró ​​​​en el estudio con los coautores principales Tobias Walther y Robert Farese Jr., quienes eran profesores de biología celular en HMS y profesores de metabolismo molecular en la Escuela Chan de Harvard cuando realizaron la investigación, así como con los autores principales Sebastian Boland, ex investigador asociado en el laboratorio Farese & Walther, y Sharan Swarup, ex investigador asociado en el laboratorio Harper.

Los investigadores descubrieron inicialmente que las líneas celulares humanas y de cerebros de ratón deficientes en progranulina, así como las células cerebrales de pacientes con FTD, tenían una acumulación de gangliósidos; Lípidos que se encuentran comúnmente en todo el sistema nervioso.

A continuación, el equipo utilizó una tecnología desarrollada recientemente para purificar lisosomas y analizar los tipos y cantidades de proteínas y lípidos que contienen. Usando esta técnica, los científicos encontraron que los lisosomas en estas células y tejidos de cerebros con FTD tenían niveles reducidos de progranulina, así como niveles más bajos de lo normal de un lípido llamado BMP, que es necesario para descomponer los gangliósidos, los lípidos que se encuentran en el sistema nervioso central. Sin embargo, cuando los investigadores agregaron BMP a las células, observaron que estas células acumulaban concentraciones mucho más bajas de gangliósidos.

En conjunto, los resultados sugieren que la progranulina en los lisosomas ayude a mantener los niveles de BMP necesarios para evitar que los gangliósidos se acumulen en las células cerebrales; Depósitos que pueden contribuir a FTD.

"Hemos descubierto un papel de la progranulina en el apoyo a la degradación adecuada de los gangliósidos", y al mismo tiempo demostramos que puede ser posible solucionar el problema, dijo Farese.

"Ya se están trabajando en tratamientos que implican la administración de una fuente de progranulina a los pacientes, y nuestros resultados son consistentes con este enfoque potencialmente beneficioso desde el punto de vista terapéutico", añadió Walther. Además, podría ser posible desarrollar terapias que se centren en el reemplazo de BMP en lugar de la progranulina, dijo, apuntando así a una parte diferente del mecanismo.

Los investigadores también creen que un mecanismo similar basado en lisosomas puede ser relevante para las enfermedades neurodegenerativas más allá de la FTD; Una idea que notaron está ganando terreno rápidamente en la industria.

"El lisosoma puede ser una característica clave de muchos tipos de enfermedades neurodegenerativas, pero es probable que todas estas enfermedades estén relacionadas con el lisosoma de diferentes maneras", dijo Harper. Por ejemplo, los científicos ya saben que una proteína implicada en una forma genética de la enfermedad de Parkinson controla aspectos de la función lisosomal. Se necesita más investigación, añadió Farese, para comprender exactamente cómo interactúan los diferentes lípidos y proteínas con los lisosomas en el contexto de diversas enfermedades neurodegenerativas.

Ahora los investigadores están estudiando varios genes relacionados con la función lisosomal, incluidos genes relacionados con enfermedades de almacenamiento lisosomal, para encontrar conexiones entre ellos. Una pregunta clave que queda es cómo la progranulina aumenta los niveles de BMP en el cerebro. Se necesitan estudios adicionales para dilucidar mejor los pasos del mecanismo que el equipo descubrió y explicar cómo la acumulación de lípidos se traduce en deterioro cognitivo.

"Este estudio demuestra el poder de la colaboración y el seguimiento de la ciencia", dijo Walther. "Al utilizar las herramientas adecuadas y hacer las preguntas detalladas adecuadas, a veces puedes descubrir cosas inesperadas".

Financiamiento y autoría

Otros autores incluyeron a Yohannes Ambaw, Pedro Malia, Ruth Richards, Alexander Fischer, Shubham Singh y Joao Paulo de HMS y Harvard Chan School; Geetika Aggarwal y Andrew Nguyen de la Facultad de Medicina de la Universidad de Saint Louis; Salvatore Spina, Alissa Nana, Lea Grinberg y William Seeley de la Universidad de California, San Francisco; Michal Surma y Christian Klose de Lipotype GmbH.

El estudio fue apoyado por el Proyecto Bluefield para curar la FTD, los Institutos Nacionales de Salud (R01NS083524; R01GM132129), Google Ventures, Third Rock Ventures, la Iniciativa Aligning Science Across Parkinson (ASAP-000282), los Institutos Canadienses de Investigación en Salud y el Instituto Médico Howard Hughes.

Fuente:

Escuela de Medicina de Harvard

Referencia:

Boland, S., et al. (2022) La deficiencia del gen GRN de la demencia frontotemporal conduce a gangliosidosis. Comunicación de la naturaleza. doi.org/10.1038/s41467-022-33500-9.

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