Suche
Mein Konto
Tutkimus tarjoaa uusia näkemyksiä frontotemporaalisen dementian geneettisestä muodosta
Dementiaan kuuluu joukko hermostoa rappeuttavia sairauksia, jotka aiheuttavat muistin menetystä ja kognitiivisia puutteita ja vaikuttavat noin 55 miljoonaan ihmiseen maailmanlaajuisesti. Mutta yleisyydestään huolimatta tehokkaita hoitoja on vähän, osittain siksi, että tutkijat eivät vieläkään ymmärrä, kuinka dementia tapahtuu solu- ja molekyylitasolla. Nyt Harvard Medical Schoolin ja Harvard TH Chan School of Public Healthin tutkijoiden johtama ryhmä on edistynyt varhaisessa iässä esiintyvän dementian taustalla olevan mekanismin selvittämisessä. Nature Communicationsissa 7. lokakuuta julkaistussa tutkimuksessa tutkijat löysivät...
Tutkimus tarjoaa uusia näkemyksiä frontotemporaalisen dementian geneettisestä muodosta
Dementiaan kuuluu joukko hermostoa rappeuttavia sairauksia, jotka aiheuttavat muistin menetystä ja kognitiivisia puutteita ja vaikuttavat noin 55 miljoonaan ihmiseen maailmanlaajuisesti. Mutta yleisyydestään huolimatta tehokkaita hoitoja on vähän, osittain siksi, että tutkijat eivät vieläkään ymmärrä, kuinka dementia tapahtuu solu- ja molekyylitasolla.
Nyt Harvard Medical Schoolin ja Harvard TH Chan School of Public Healthin tutkijoiden johtama ryhmä on edistynyt varhaisessa iässä esiintyvän dementian taustalla olevan mekanismin selvittämisessä.
Nature Communicationsissa 7. lokakuuta julkaistussa tutkimuksessa tutkijat havaitsivat, että frontotemporaalisen dementian (FTD) geneettinen muoto liittyy tiettyjen lipidien kertymiseen aivoihin -; ja tämä kertyminen johtuu proteiinin puutteesta, joka häiritsee solujen aineenvaihduntaa.
Tulokset, jotka perustuvat ihmisen aivosoluilla ja eläinmalleilla tehtyihin kokeisiin, tarjoavat uusia näkemyksiä FTD:stä, mikä voisi auttaa uusien hoitojen suunnittelussa. Lisäksi tulokset korostavat metabolisen toimintahäiriön mekanismia, jolla voi olla merkitystä muissa hermoston rappeutumisen muodoissa, tutkijat sanoivat.
Musta laatikko
On olemassa erilaisia dementiatyyppejä, joista jokaisella on monimutkainen genetiikka, johon liittyy erilaisia mutaatioita. FTD, jolle on ominaista solujen menetys aivojen etu- ja ohimolohkoissa, eliminoituu 5-10 prosenttia dementiatapauksista. Geneettiset muodot diagnosoidaan usein 45–65-vuotiailla potilailla, ja ne esiintyvät yleensä perheissä. Noin 15 prosentissa tapauksista FTD liittyy tiettyyn GRN-geenin mutaatioon, joka saa aivosolut lopettamaan progranuliini-nimisen proteiinin tuotannon.
Aiemmat tutkimukset ovat yhdistäneet progranuliinin solun osiin, joita kutsutaan lysosomeiksi, jotka ovat vastuussa solujen puhdistamisesta ja muista metabolisista toiminnoista. "Proteiinin toiminta, mukaan lukien sen rooli lysosomissa, on kuitenkin pysynyt eräänlaisena mustana laatikona", sanoi yksi vanhempi kirjailija Wade Harper, Bert ja Natalie Vallee, molekyylipatologian professori Blavatnik-instituutin solubiologian osastolla HMS:ssä.
Harper teki tutkimuksessa yhteistyötä vanhempien kirjailijoiden Tobias Waltherin ja Robert Farese Jr.:n kanssa, jotka olivat HMS:n solubiologian professoreita ja Harvard Chan -koulun molekyyliaineenvaihdunnan professoreita tutkimusta tehdessään, sekä pääkirjoittajia Sebastian Bolandin, entisen Farese & Walther Labin tutkijan ja Sharan Swarupin, Harperin entisen tutkijakumppanin kanssa.
Tutkijat havaitsivat alun perin, että progranuliinipuutteisissa ihmisen solulinjoissa ja hiiren aivoissa sekä FTD-potilaiden aivosoluissa oli gangliosidien kertymistä -; Lipidit, joita esiintyy yleisesti kaikkialla hermostossa.
Seuraavaksi ryhmä käytti äskettäin kehitettyä teknologiaa lysosomien puhdistamiseen analysoidakseen niiden sisältämien proteiinien ja lipidien tyyppejä ja määriä. Tätä tekniikkaa käyttämällä tutkijat havaitsivat, että lysosomeissa näissä soluissa ja kudoksissa FTD-aivoista oli alentunut progranuliinitaso sekä normaalia alhaisemmat lipiditasot, nimeltään BMP, jota tarvitaan gangliosidien, keskushermostossa esiintyvien lipidien, hajottamiseksi. Kuitenkin, kun tutkijat lisäsivät BMP:tä soluihin, he havaitsivat, että näihin soluihin kertyi paljon pienempiä gangliosidepitoisuuksia.
Yhteenvetona tulokset viittaavat siihen, että lysosomien progranuliini auttaa ylläpitämään BMP-tasoja, jotka ovat välttämättömiä gangliosidien kertymisen estämiseksi aivosoluihin -; Talletukset, jotka voivat edistää FTD:tä.
"Olemme havainneet progranuliinin roolin gangliosidien asianmukaisen hajoamisen tukemisessa", samalla osoittaen, että ongelma saattaa olla mahdollista korjata, Farese sanoi.
"Hoitoja, joihin liittyy progranuliinilähteen antaminen potilaille, kehitetään jo, ja tuloksemme ovat yhdenmukaisia tämän lähestymistavan kanssa, joka voi olla terapeuttisesti hyödyllistä", Walther lisäsi. Lisäksi voi olla mahdollista kehittää hoitoja, jotka keskittyvät BMP:n korvaamiseen progranuliinin sijaan, hän sanoi, kohdentaen siten mekanismin eri osaan.
Tutkijat uskovat myös, että samanlainen lysosomiin perustuva mekanismi voi olla merkityksellinen hermoston rappeutumissairauksille FTD:n lisäksi -; Heidän huomaamansa idea on nopeasti saamassa vetovoimaa alalla.
"Lysosomi voi olla monentyyppisten hermostoa rappeutuvien sairauksien avainominaisuus - mutta nämä sairaudet ovat todennäköisesti kaikki yhteydessä lysosomiin eri tavoin", Harper sanoi. Esimerkiksi tiedemiehet tietävät jo, että Parkinsonin taudin geneettiseen muotoon osallistuva proteiini hallitsee lysosomaalisen toiminnan näkökohtia. Lisätutkimusta tarvitaan, Farese lisäsi, jotta voidaan ymmärtää tarkasti, kuinka eri lipidit ja proteiinit ovat vuorovaikutuksessa lysosomien kanssa erilaisten hermostoa rappeuttavien sairauksien yhteydessä.
Nyt tutkijat tutkivat useita lysosomaaliseen toimintaan liittyviä geenejä, mukaan lukien lysosomaalisiin varastosairauksiin liittyviä geenejä, löytääkseen yhteyksiä niiden välillä. Keskeinen jäljellä oleva kysymys on, kuinka progranuliini lisää BMP-tasoja aivoissa. Lisätutkimuksia tarvitaan selvittämään edelleen tiimin paljastaman mekanismin vaiheita ja selittämään, kuinka lipidien kertyminen muuttuu kognitiiviseksi heikkenemiseksi.
"Tämä tutkimus osoittaa yhteistyön ja tieteen seuraamisen voiman", Walther sanoi. "Käyttämällä oikeita työkaluja ja kysymällä oikeita yksityiskohtaisia kysymyksiä voit joskus löytää asioita, jotka ovat odottamattomia."
Rahoitus ja tekijä
Muita kirjoittajia olivat Yohannes Ambaw, Pedro Malia, Ruth Richards, Alexander Fischer, Shubham Singh ja Joao Paulo HMS:stä ja Harvard Chan Schoolista; Geetika Aggarwal ja Andrew Nguyen Saint Louisin yliopiston lääketieteellisestä korkeakoulusta; Salvatore Spina, Alissa Nana, Lea Grinberg ja William Seeley Kalifornian yliopistosta, San Franciscosta; Michal Surma ja Christian Klose Lipotype GmbH:sta.
Tutkimusta tukivat Bluefield Project to Cure FTD, National Institutes of Health (R01NS083524; R01GM132129), Google Ventures, Third Rock Ventures, Aligning Science Across Parkinson Initiative (ASAP-000282), Canadian Institutes of Health Research Institute ja Howard Medical Institute.
Lähde:
Viite:
Boland, S., et ai. (2022) Frontotemporaalisen dementiageenin GRN puute johtaa gangliosidoosiin. Luontoviestintä. doi.org/10.1038/s41467-022-33500-9.
.