Studie gir ny innsikt i den genetiske formen for frontotemporal demens

Studie gir ny innsikt i den genetiske formen for frontotemporal demens

Demens inkluderer en rekke nevrodegenerative sykdommer som forårsaker hukommelsestap og kognitive mangler og påvirker omtrent 55 millioner mennesker over hele verden. Men til tross for dens utbredelse, er det få effektive behandlinger, delvis fordi forskere fortsatt ikke forstår hvordan nøyaktig demens oppstår på cellulært og molekylært nivå.

Nå har et team ledet av forskere fra Harvard Medical School og Harvard TH Chan School of Public Health gjort fremskritt i å avdekke mekanismen som ligger til grunn for en type demens som oppstår tidlig i livet.

I en studie publisert 7. oktober i Nature Communications, oppdaget forskere at en genetisk form for frontotemporal demens (FTD) er assosiert med akkumulering av spesifikke lipider i hjernen -; og denne akkumuleringen skyldes en proteinmangel som forstyrrer cellulær metabolisme.

Resultatene, basert på eksperimenter i menneskelige hjerneceller og dyremodeller, gir ny innsikt i FTD som kan informere utformingen av nye terapier. I tillegg fremhever resultatene en mekanisme for metabolsk dysfunksjon som kan være relevant i andre former for nevrodegenerasjon, sa forskerne.

En svart boks

Det finnes ulike typer demens, hver med komplisert genetikk som involverer ulike mutasjoner. FTD, preget av tap av celler i frontallappene og tinninglappene i hjernen, elimineres 5 til 10 prosent av demenstilfeller. De genetiske formene diagnostiseres ofte hos pasienter mellom 45 og 65 år og har en tendens til å gå i familier. I omtrent 15 prosent av tilfellene er FTD knyttet til en spesifikk mutasjon i GRN-genet som får hjerneceller til å slutte å produsere et protein kalt progranulin.

Tidligere studier har knyttet progranulin til deler av cellen kalt lysosomer, som er ansvarlige for rengjøring og andre metabolske aktiviteter i cellene. "Men funksjonen til proteinet, inkludert dets rolle i lysosomet, har forblitt noe av en svart boks," sa co-senior forfatter Wade Harper, Bert og Natalie Vallee professor i molekylær patologi ved Institutt for cellebiologi ved Blavatnik Institute ved HMS.

Harper samarbeidet om studien med medseniorforfatterne Tobias Walther og Robert Farese Jr., som var professorer i cellebiologi ved HMS og professorer i molekylær metabolisme ved Harvard Chan School da de utførte forskningen, samt hovedforfatterne Sebastian Boland, en tidligere forskningsmedarbeider i Farese & Walther Lab, og Sharan Swarup, den tidligere forskningsassistenten.

Forskerne fant først at progranulin-mangelfulle humane cellelinjer og musehjerner, samt hjerneceller fra pasienter med FTD, hadde en opphopning av gangliosider -; Lipider som vanligvis finnes i hele nervesystemet.

Deretter brukte teamet en nylig utviklet teknologi for å rense lysosomer for å analysere typene og mengdene av proteiner og lipider de inneholder. Ved å bruke denne teknikken fant forskerne at lysosomer i disse cellene og vevet fra hjerner med FTD hadde reduserte nivåer av progranulin, samt lavere enn normalt nivåer av et lipid kalt BMP, som er nødvendig for å bryte ned gangliosider, lipidene som finnes i sentralnervesystemet. Men når forskere la BMP til celler, observerte de at disse cellene akkumulerte langt lavere konsentrasjoner av gangliosider.

Samlet tyder resultatene på at progranulin i lysosomer bidrar til å opprettholde BMP-nivåer som er nødvendige for å hindre gangliosider i å samle seg i hjerneceller -; Innskudd som kan bidra til FTD.

"Vi har oppdaget en rolle for progranulin i å støtte riktig nedbrytning av gangliosider," mens vi samtidig viser at det kan være mulig å fikse problemet, sa Farese.

"Behandlinger som involverer administrering av en kilde til progranulin til pasienter arbeides allerede med, og resultatene våre er i samsvar med at denne tilnærmingen potensielt kan være terapeutisk fordelaktig," la Walther til. I tillegg kan det være mulig å utvikle terapier som fokuserer på BMP-erstatning i stedet for progranulin, sa han, og dermed rettet mot en annen del av mekanismen.

Forskerne mener også at en lignende lysosombasert mekanisme kan være relevant for nevrodegenerative sykdommer utover FTD -; En idé de legger merke til, vinner raskt innpass i bransjen.

"Lysosomet kan være et nøkkeltrekk ved mange typer nevrodegenerative sykdommer - men disse sykdommene er sannsynligvis alle knyttet til lysosomet på forskjellige måter," sa Harper. For eksempel vet forskere allerede at et protein involvert i en genetisk form for Parkinsons sykdom kontrollerer aspekter av lysosomal funksjon. Ytterligere forskning er nødvendig, la Farese til, for å forstå nøyaktig hvordan ulike lipider og proteiner interagerer med lysosomer i sammenheng med ulike nevrodegenerative sykdommer.

Nå studerer forskere flere gener knyttet til lysosomal funksjon, inkludert gener knyttet til lysosomale lagringssykdommer, for å finne sammenhenger mellom dem. Et viktig gjenstående spørsmål er hvordan progranulin øker BMP-nivåene i hjernen. Ytterligere studier er nødvendig for å ytterligere belyse trinnene i mekanismen teamet avdekket og forklare hvordan lipidakkumulering oversettes til kognitiv nedgang.

"Denne studien demonstrerer kraften i samarbeid og å følge vitenskap," sa Walther. "Ved å bruke de riktige verktøyene og stille de riktige detaljerte spørsmålene, kan du noen ganger oppdage ting som er uventede."

Finansiering og forfatterskap

Andre forfattere inkluderte Yohannes Ambaw, Pedro Malia, Ruth Richards, Alexander Fischer, Shubham Singh og Joao Paulo fra HMS og Harvard Chan School; Geetika Aggarwal og Andrew Nguyen fra Saint Louis University School of Medicine; Salvatore Spina, Alissa Nana, Lea Grinberg og William Seeley fra University of California, San Francisco; Michal Surma og Christian Klose fra Lipotype GmbH.

Studien ble støttet av Bluefield Project to Cure FTD, National Institutes of Health (R01NS083524; R01GM132129), Google Ventures, Third Rock Ventures, Aligning Science Across Parkinson Initiative (ASAP-000282), Canadian Institutes of Health Research og Howard Hughes Medical Institute.

Kilde:

Harvard Medical School

Referanse:

Boland, S., et al. (2022) Mangel på det frontotemporale demensgenet GRN fører til gangliosidose. Naturkommunikasjon. doi.org/10.1038/s41467-022-33500-9.

.