Estudo fornece novos insights sobre a forma genética da demência frontotemporal

Estudo fornece novos insights sobre a forma genética da demência frontotemporal

A demência inclui uma série de doenças neurodegenerativas que causam perda de memória e déficits cognitivos e afetam aproximadamente 55 milhões de pessoas em todo o mundo. Mas, apesar da sua prevalência, existem poucos tratamentos eficazes, em parte porque os cientistas ainda não compreendem como exactamente a demência ocorre a nível celular e molecular.

Agora, uma equipe liderada por cientistas da Harvard Medical School e da Harvard TH Chan School of Public Health fez progressos na desvendação do mecanismo subjacente a um tipo de demência que ocorre no início da vida.

Num estudo publicado em 7 de outubro na Nature Communications, os pesquisadores descobriram que uma forma genética de demência frontotemporal (DFT) está associada ao acúmulo de lipídios específicos no cérebro -; e esse acúmulo resulta de uma deficiência proteica que perturba o metabolismo celular.

Os resultados, baseados em experiências em células cerebrais humanas e modelos animais, fornecem novos conhecimentos sobre a DFT que poderão informar a concepção de novas terapias. Além disso, os resultados destacam um mecanismo de disfunção metabólica que pode ser relevante em outras formas de neurodegeneração, disseram os pesquisadores.

Uma caixa preta

Existem diferentes tipos de demência, cada um com uma genética complicada que envolve diferentes mutações. A DFT, caracterizada por uma perda de células nos lobos frontal e temporal do cérebro, é eliminada 5 a 10 por cento dos casos de demência. As formas genéticas são frequentemente diagnosticadas em pacientes com idades entre 45 e 65 anos e tendem a ocorrer em famílias. Em cerca de 15% dos casos, a DFT está ligada a uma mutação específica no gene GRN que faz com que as células cerebrais parem de produzir uma proteína chamada progranulina.

Estudos anteriores ligaram a progranulina a partes da célula chamadas lisossomos, que são responsáveis ​​pela limpeza e outras atividades metabólicas nas células. “No entanto, a função da proteína, incluindo o seu papel no lisossoma, permaneceu como uma espécie de caixa preta”, disse o co-autor Wade Harper, professor de Patologia Molecular Bert e Natalie Vallee no Departamento de Biologia Celular do Instituto Blavatnik do HMS.

Harper colaborou no estudo com os co-autores Tobias Walther e Robert Farese Jr., que eram professores de biologia celular no HMS e professores de metabolismo molecular na Harvard Chan School quando conduziram a pesquisa, bem como com os autores principais Sebastian Boland, ex-pesquisador associado no Farese & Walther Lab, e Sharan Swarup, ex-pesquisador associado no laboratório Harper.

Os pesquisadores descobriram inicialmente que linhas celulares humanas deficientes em progranulina e cérebros de camundongos, bem como células cerebrais de pacientes com DFT, tinham um acúmulo de gangliosídeos -; Lipídios comumente encontrados em todo o sistema nervoso.

Em seguida, a equipe utilizou uma tecnologia desenvolvida recentemente para purificar os lisossomos e analisar os tipos e quantidades de proteínas e lipídios que eles contêm. Usando esta técnica, os cientistas descobriram que os lisossomas nestas células e tecidos de cérebros com DFT tinham níveis reduzidos de progranulina, bem como níveis inferiores ao normal de um lípido chamado BMP, que é necessário para quebrar os gangliósidos, os lípidos encontrados no sistema nervoso central. No entanto, quando os investigadores adicionaram BMP às células, observaram que estas células acumulavam concentrações muito mais baixas de gangliósidos.

Tomados em conjunto, os resultados sugerem que a progranulina nos lisossomas ajuda a manter os níveis de BMP necessários para evitar a acumulação de gangliósidos nas células cerebrais -; Depósitos que podem contribuir para o FTD.

“Descobrimos um papel para a progranulina no apoio à degradação adequada dos gangliósidos”, ao mesmo tempo que mostramos que pode ser possível resolver o problema, disse Farese.

“Os tratamentos que envolvem a administração de uma fonte de progranulina aos pacientes já estão sendo trabalhados, e nossos resultados são consistentes com esta abordagem potencialmente benéfica do ponto de vista terapêutico”, acrescentou Walther. Além disso, pode ser possível desenvolver terapias focadas na reposição de BMP em vez de progranulina, disse ele, visando assim uma parte diferente do mecanismo.

Os investigadores também acreditam que um mecanismo semelhante baseado em lisossomos pode ser relevante para doenças neurodegenerativas além da DFT -; Uma ideia que eles percebem está ganhando força rapidamente no setor.

“O lisossoma pode ser uma característica fundamental de muitos tipos de doenças neurodegenerativas – mas estas doenças estão provavelmente todas ligadas ao lisossoma de maneiras diferentes”, disse Harper. Por exemplo, os cientistas já sabem que uma proteína envolvida numa forma genética da doença de Parkinson controla aspectos da função lisossomal. Mais pesquisas são necessárias, acrescentou Farese, para entender exatamente como diferentes lipídios e proteínas interagem com os lisossomos no contexto de várias doenças neurodegenerativas.

Agora os investigadores estão a estudar vários genes ligados à função lisossómica, incluindo genes ligados a doenças de armazenamento lisossómico, para encontrar ligações entre eles. Uma questão importante que permanece é como a progranulina aumenta os níveis de BMP no cérebro. Estudos adicionais são necessários para elucidar ainda mais as etapas do mecanismo descoberto pela equipe e explicar como o acúmulo de lipídios se traduz em declínio cognitivo.

“Este estudo demonstra o poder da colaboração e do acompanhamento da ciência”, disse Walther. “Ao usar as ferramentas certas e fazer as perguntas detalhadas certas, às vezes você pode descobrir coisas que são inesperadas.”

Financiamento e autoria

Outros autores incluíram Yohannes Ambaw, Pedro Malia, Ruth Richards, Alexander Fischer, Shubham Singh e João Paulo da HMS e Harvard Chan School; Geetika Aggarwal e Andrew Nguyen, da Faculdade de Medicina da Universidade de Saint Louis; Salvatore Spina, Alissa Nana, Lea Grinberg e William Seeley, da Universidade da Califórnia, São Francisco; Michal Surma e Christian Klose da Lipotype GmbH.

O estudo foi apoiado pelo Bluefield Project to Cure FTD, pelos National Institutes of Health (R01NS083524; R01GM132129), Google Ventures, Third Rock Ventures, Aligning Science Across Parkinson Initiative (ASAP-000282), Canadian Institutes of Health Research e Howard Hughes Medical Institute.

Fonte:

Faculdade de Medicina de Harvard

Referência:

Boland, S., et al. (2022) A deficiência do gene da demência frontotemporal GRN leva à gangliosidose. Comunicação da natureza. doi.org/10.1038/s41467-022-33500-9.

.