Štúdia poskytuje nové poznatky o genetickej forme frontotemporálnej demencie

Štúdia poskytuje nové poznatky o genetickej forme frontotemporálnej demencie

Demencia zahŕňa celý rad neurodegeneratívnych ochorení, ktoré spôsobujú stratu pamäti a kognitívne deficity a postihujú približne 55 miliónov ľudí na celom svete. Ale napriek jej prevalencii existuje len málo účinných spôsobov liečby, čiastočne preto, že vedci stále nechápu, ako presne sa demencia vyskytuje na bunkovej a molekulárnej úrovni.

Teraz tím vedený vedcami z Harvard Medical School a Harvard TH Chan School of Public Health dosiahol pokrok v odhaľovaní mechanizmu, ktorý je základom typu demencie, ktorá sa vyskytuje v ranom veku.

V štúdii publikovanej 7. októbra v Nature Communications výskumníci zistili, že genetická forma frontotemporálnej demencie (FTD) je spojená s akumuláciou špecifických lipidov v mozgu -; a táto akumulácia je výsledkom nedostatku proteínu, ktorý narúša bunkový metabolizmus.

Výsledky založené na experimentoch na ľudských mozgových bunkách a zvieracích modeloch poskytujú nové poznatky o FTD, ktoré by mohli poskytnúť informácie o dizajne nových terapií. Okrem toho výsledky zdôrazňujú mechanizmus metabolickej dysfunkcie, ktorý môže byť relevantný pri iných formách neurodegenerácie, uviedli vedci.

Čierna skrinka

Existujú rôzne typy demencie, z ktorých každá má komplikovanú genetiku, ktorá zahŕňa rôzne mutácie. FTD, charakterizovaná stratou buniek v predných a temporálnych lalokoch mozgu, je eliminovaná 5 až 10 percent prípadov demencie. Genetické formy sú často diagnostikované u pacientov vo veku 45 až 65 rokov a zvyčajne sa vyskytujú v rodinách. Približne v 15 percentách prípadov je FTD spojená so špecifickou mutáciou v géne GRN, ktorá spôsobuje, že mozgové bunky prestávajú produkovať proteín nazývaný progranulín.

Predchádzajúce štúdie spájali progranulín s časťami bunky nazývanými lyzozómy, ktoré sú zodpovedné za čistenie a iné metabolické aktivity v bunkách. „Funkcia proteínu, vrátane jeho úlohy v lyzozóme, však zostala ako čierna skrinka,“ povedal spoluautor Wade Harper, profesor molekulárnej patológie Bert a Natalie Vallee na oddelení bunkovej biológie v Inštitúte Blavatnik na HMS.

Harper na štúdii spolupracoval so spoluautormi Tobiasom Waltherom a Robertom Faresom Jr., ktorí boli profesormi bunkovej biológie na HMS a profesormi molekulárneho metabolizmu na Harvard Chan School, keď výskum viedli, ako aj s vedúcimi autormi Sebastianom Bolandom, bývalým výskumným spolupracovníkom v laboratóriu Farese & Walther Lab, a Sharan Swarup, bývalým výskumným spolupracovníkom v laboratóriu Harper.

Vedci spočiatku zistili, že ľudské bunkové línie a myšie mozgy s nedostatkom progranulínu, ako aj mozgové bunky od pacientov s FTD, mali akumuláciu gangliozidov -; Lipidy sa bežne vyskytujú v celom nervovom systéme.

Ďalej tím použil nedávno vyvinutú technológiu na čistenie lyzozómov na analýzu typov a množstiev proteínov a lipidov, ktoré obsahujú. Pomocou tejto techniky vedci zistili, že lyzozómy v týchto bunkách a tkanivách z mozgu s FTD mali znížené hladiny progranulínu, ako aj nižšie ako normálne hladiny lipidu nazývaného BMP, ktorý je potrebný na rozklad gangliozidov, lipidov nachádzajúcich sa v centrálnom nervovom systéme. Keď však výskumníci pridali do buniek BMP, zistili, že tieto bunky akumulovali oveľa nižšie koncentrácie gangliozidov.

Celkovo výsledky naznačujú, že progranulín v lyzozómoch pomáha udržiavať hladiny BMP potrebné na zabránenie hromadeniu gangliozidov v mozgových bunkách -; Vklady, ktoré môžu prispieť k FTD.

"Objavili sme úlohu progranulínu pri podpore správnej degradácie gangliozidov", pričom sme zároveň ukázali, že je možné problém vyriešiť, povedal Farese.

"Na liečbe, ktorá zahŕňa podávanie zdroja progranulínu pacientom, sa už pracuje a naše výsledky sú v súlade s týmto prístupom, ktorý môže byť terapeuticky prospešný," dodal Walther. Okrem toho môže byť možné vyvinúť terapie, ktoré sa zameriavajú skôr na nahradenie BMP ako na progranulín, povedal, čím sa zameriava na inú časť mechanizmu.

Výskumníci sa tiež domnievajú, že podobný mechanizmus založený na lyzozómoch môže byť relevantný pre neurodegeneratívne ochorenia mimo FTD -; Nápad, ktorý si všimnú, sa v priemysle rýchlo presadzuje.

"Lyzozóm môže byť kľúčovou črtou mnohých typov neurodegeneratívnych ochorení - ale tieto ochorenia sú pravdepodobne všetky spojené s lyzozómom rôznymi spôsobmi, " povedal Harper. Vedci už napríklad vedia, že proteín zapojený do genetickej formy Parkinsonovej choroby riadi aspekty lyzozomálnej funkcie. Je potrebný ďalší výskum, dodal Farese, aby sme presne pochopili, ako rôzne lipidy a proteíny interagujú s lyzozómami v kontexte rôznych neurodegeneratívnych ochorení.

Teraz výskumníci študujú niekoľko génov spojených s lyzozomálnou funkciou, vrátane génov spojených s lyzozomálnymi ochoreniami, aby medzi nimi našli spojenie. Kľúčovou zostávajúcou otázkou je, ako progranulín zvyšuje hladiny BMP v mozgu. Sú potrebné ďalšie štúdie na ďalšie objasnenie krokov mechanizmu, ktorý tím odhalil, a vysvetlenie toho, ako sa akumulácia lipidov premieta do kognitívneho poklesu.

"Táto štúdia demonštruje silu spolupráce a sledovania vedy," povedal Walther. "Pomocou správnych nástrojov a kladením správnych podrobných otázok môžete niekedy objaviť veci, ktoré sú neočakávané."

Financovanie a autorstvo

Ďalšími autormi boli Yohannes Ambaw, Pedro Malia, Ruth Richards, Alexander Fischer, Shubham Singh a Joao Paulo z HMS a Harvard Chan School; Geetika Aggarwal a Andrew Nguyen z Lekárskej fakulty Univerzity Saint Louis; Salvatore Spina, Alissa Nana, Lea Grinberg a William Seeley z Kalifornskej univerzity v San Franciscu; Michal Surma a Christian Klose z Lipotype GmbH.

Štúdiu podporili Bluefield Project to Cure FTD, National Institutes of Health (R01NS083524; R01GM132129), Google Ventures, Third Rock Ventures, Aligning Science Across Parkinson Initiative (ASAP-000282), Kanadské inštitúty pre výskum zdravia a Howard Hughes Medical Institute.

Zdroj:

Harvardská lekárska škola

Referencia:

Boland, S., a kol. (2022) Nedostatok génu frontotemporálnej demencie GRN vedie ku gangliozidóze. Komunikácia prírody. doi.org/10.1038/s41467-022-33500-9.

.