Študija ponuja nove vpoglede v genetsko obliko frontotemporalne demence

Študija ponuja nove vpoglede v genetsko obliko frontotemporalne demence

Demenca vključuje vrsto nevrodegenerativnih bolezni, ki povzročajo izgubo spomina in kognitivne motnje ter prizadenejo približno 55 milijonov ljudi po vsem svetu. Toda kljub njeni razširjenosti obstaja le malo učinkovitih načinov zdravljenja, deloma zato, ker znanstveniki še vedno ne razumejo, kako natančno se demenca pojavi na celični in molekularni ravni.

Zdaj je skupina, ki jo vodijo znanstveniki s Harvardske medicinske šole in Harvardske šole za javno zdravje TH Chan, dosegla napredek pri razkrivanju mehanizma, na katerem temelji vrsta demence, ki se pojavi zgodaj v življenju.

V študiji, objavljeni 7. oktobra v Nature Communications, so raziskovalci odkrili, da je genetska oblika frontotemporalne demence (FTD) povezana s kopičenjem specifičnih lipidov v možganih -; in to kopičenje je posledica pomanjkanja beljakovin, ki moti celični metabolizem.

Rezultati, ki temeljijo na poskusih na človeških možganskih celicah in živalskih modelih, zagotavljajo nove vpoglede v FTD, ki bi lahko prispevali k oblikovanju novih terapij. Poleg tega rezultati poudarjajo mehanizem presnovne disfunkcije, ki je lahko pomemben pri drugih oblikah nevrodegeneracije, so povedali raziskovalci.

Črna skrinjica

Obstajajo različne vrste demence, vsaka ima zapleteno genetiko, ki vključuje različne mutacije. FTD, za katero je značilna izguba celic v čelnem in temporalnem režnju možganov, se odpravi 5 do 10 odstotkov primerov demence. Genetske oblike so pogosto diagnosticirane pri bolnikih, starih od 45 do 65 let, in se običajno pojavljajo v družinah. V približno 15 odstotkih primerov je FTD povezan s specifično mutacijo v genu GRN, ki povzroči, da možganske celice prenehajo proizvajati beljakovino, imenovano progranulin.

Prejšnje študije so progranulin povezale z deli celice, imenovanimi lizosomi, ki so odgovorni za čiščenje in druge presnovne aktivnosti v celicah. "Vendar pa je funkcija proteina, vključno z njegovo vlogo v lizosomu, ostala nekakšna črna skrinjica," je povedal soavtor Wade Harper, Bert in Natalie Vallee profesor molekularne patologije na Oddelku za celično biologijo na Inštitutu Blavatnik pri HMS.

Harper je pri študiji sodeloval s soavtorjema Tobiasom Waltherjem in Robertom Faresejem Jr., ki sta bila profesorja celične biologije na HMS in profesorja molekularnega metabolizma na Harvard Chan School, ko sta izvajala raziskavo, pa tudi z glavnima avtorjema Sebastianom Bolandom, nekdanjim raziskovalnim sodelavcem v Farese & Walther Lab, in Sharan Swarup, nekdanjo raziskovalno sodelavko v Harperju. laboratorij.

Raziskovalci so sprva ugotovili, da so imele človeške celične linije in mišji možgani s pomanjkanjem progranulina ter možganske celice bolnikov s FTD kopičenje gangliozidov -; Lipidi, ki jih običajno najdemo v celotnem živčnem sistemu.

Nato je ekipa uporabila nedavno razvito tehnologijo za čiščenje lizosomov, da bi analizirala vrste in količine beljakovin in lipidov, ki jih vsebujejo. Z uporabo te tehnike so znanstveniki ugotovili, da imajo lizosomi v teh celicah in tkivih iz možganov s FTD znižane ravni progranulina, pa tudi ravni lipida, imenovanega BMP, nižje od običajnih, ki je potreben za razgradnjo gangliozidov, lipidov, ki jih najdemo v centralnem živčnem sistemu. Ko pa so raziskovalci celicam dodali BMP, so opazili, da so te celice kopičile veliko nižje koncentracije gangliozidov.

Rezultati skupaj kažejo, da progranulin v lizosomih pomaga vzdrževati ravni BMP, potrebne za preprečevanje kopičenja gangliozidov v možganskih celicah -; Depoziti, ki lahko prispevajo k FTD.

"Odkrili smo vlogo progranulina pri podpiranju pravilne razgradnje gangliozidov," hkrati pa smo pokazali, da je težavo morda mogoče odpraviti, je dejal Farese.

"Zdravljenja, ki vključujejo dajanje vira progranulina bolnikom, že potekajo in naši rezultati so skladni s tem pristopom, ki bi lahko bil terapevtsko koristen," je dodal Walther. Poleg tega je morda mogoče razviti terapije, ki se osredotočajo na zamenjavo BMP in ne na progranulin, je dejal, s čimer cilja na drug del mehanizma.

Raziskovalci tudi verjamejo, da je lahko podoben mehanizem, ki temelji na lizosomih, pomemben za nevrodegenerativne bolezni, ki presegajo FTD -; Ideja, ki jo opazijo, se hitro uveljavlja v industriji.

"Lizosom je lahko ključna značilnost mnogih vrst nevrodegenerativnih bolezni - vendar so te bolezni verjetno vse povezane z lizosomom na različne načine," je dejal Harper. Znanstveniki na primer že vedo, da beljakovina, vključena v genetsko obliko Parkinsonove bolezni, nadzoruje vidike lizosomske funkcije. Potrebne so nadaljnje raziskave, je dodal Farese, da bi natančno razumeli, kako različni lipidi in proteini medsebojno delujejo z lizosomi v kontekstu različnih nevrodegenerativnih bolezni.

Zdaj raziskovalci preučujejo več genov, povezanih z lizosomsko funkcijo, vključno z geni, povezanimi z lizosomskimi boleznimi shranjevanja, da bi našli povezave med njimi. Ključno preostalo vprašanje je, kako progranulin poveča raven BMP v možganih. Potrebne so dodatne študije za nadaljnjo razjasnitev korakov mehanizma, ki ga je ekipa odkrila, in razlago, kako se kopičenje lipidov prevede v kognitivni upad.

"Ta študija dokazuje moč sodelovanja in sledenja znanosti," je dejal Walther. "Z uporabo pravih orodij in postavljanjem pravih podrobnih vprašanj lahko včasih odkrijete stvari, ki so nepričakovane."

Financiranje in avtorstvo

Drugi avtorji so bili Yohannes Ambaw, Pedro Malia, Ruth Richards, Alexander Fischer, Shubham Singh in Joao Paulo iz HMS in Harvard Chan School; Geetika Aggarwal in Andrew Nguyen z Medicinske fakultete Univerze Saint Louis; Salvatore Spina, Alissa Nana, Lea Grinberg in William Seeley s kalifornijske univerze v San Franciscu; Michal Surma in Christian Klose iz Lipotype GmbH.

Študijo so podprli Bluefield Project to Cure FTD, Nacionalni inštituti za zdravje (R01NS083524; R01GM132129), Google Ventures, Third Rock Ventures, Pobuda za usklajevanje znanosti prek Parkinsonove bolezni (ASAP-000282), Kanadski inštituti za zdravstvene raziskave in Medicinski inštitut Howard Hughes.

Vir:

Medicinska šola Harvard

Referenca:

Boland, S., et al. (2022) Pomanjkanje gena GRN za frontotemporalno demenco vodi do gangliozidoze. Komunikacija v naravi. doi.org/10.1038/s41467-022-33500-9.

.