ما هي الروابط الجينية الموجودة في التسبب في السكتة الدماغية بين مجموعات النسب المختلفة؟

ما هي الروابط الجينية الموجودة في التسبب في السكتة الدماغية بين مجموعات النسب المختلفة؟

وفي دراسة حديثة نشرت في طبيعة حدد الباحثون الروابط الوراثية لإمراض السكتة الدماغية.

Lernen: Die Schlaganfallgenetik beeinflusst die Entwicklung von Arzneimitteln und die Risikovorhersage bei allen Abstammungslinien. Bildquelle: sfam_photo/Shutterstock

تمثل السكتة الدماغية حوالي 12% من الوفيات في جميع أنحاء العالم وهي السبب الرئيسي الثاني للوفاة. تحدث السكتة الدماغية بشكل رئيسي بسبب نقص التروية الدماغية، وبشكل أقل شيوعًا بسبب النزف داخل المخ (ICH). الأنواع الفرعية المسببة لنقص التروية الدماغية هي السكتة القلبية الانصمامية (CES)، والسكتة الدماغية تصلب الشرايين الكبيرة (LAS)، وسكتة الأوعية الدموية الصغيرة (SVS).

يختلف تواتر أنواع السكتة الدماغية الفرعية حسب السلالة، مع زيادة انتشار ICH وSVS بين الأفارقة والآسيويين مقارنة بالأوروبيين. تم تحديد المواقع الجينية المرتبطة بالسكتة الدماغية في المقام الأول لدى الأفراد من أصل أوروبي. لقد حدد التحليل التلوي الأكثر شمولاً لدراسة الارتباط على مستوى الجينوم (GWAS) (MEGASTROKE) حتى الآن 32 موقعًا لخطر الإصابة بالسكتة الدماغية.

الدراسة والنتائج

في هذه الدراسة، قام الباحثون بفحص الارتباطات الجينية مع التسبب في السكتة الدماغية. شمل التحليل التلوي GWAS ذو التأثير الثابت والمرجح بالتباين العكسي (IVW) 29 مجموعة سكانية تضم 110182 مريضًا بالسكتة الدماغية و1503898 ضابطًا. شمل مجتمع الدراسة أفرادًا من السلالات التالية: الأوروبي، وشرق آسيا، والأمريكيين من أصل أفريقي، وجنوب آسيا، والأسبان.

تم إجراء التحليلات لكل سكتة دماغية (AIS) بغض النظر عن النوع الفرعي، والنوع الفرعي للسكتة الدماغية (ICH، SVS، CES، LAS)، وكل سكتة دماغية (AS). في التحليل التلوي IVW، تم اختبار أكثر من 7.5 مليون تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNPs) للتأكد من ارتباطها بالسكتة الدماغية. حدد الباحثون المتغيرات المرتبطة بالسكتة الدماغية في 60 موقعًا لها أهمية على مستوى الجينوم، بما في ذلك 33 موقعًا جديدًا.

معظم الارتباطات لهذه المواقع كانت مع AS (48، 22 جديد) وAIS (48، 18 جديد). لم تكن أنواع AIS الفرعية متاحة لبعض المجموعات. ومع ذلك، تم تحقيق أهمية على نطاق الجينوم لسبعة مواقع لـ SVS، وثمانية لـ CES، وأربعة لـ LAS. في التحليلات التلوية عبر السلالات، تم تحقيق أهمية على مستوى الجينوم في 53 موقعًا. كان هناك خمسة وثلاثون موقعًا مهمًا على مستوى الجينوم في الأوروبيين، وستة في شرق آسيا، واثنان في الأمريكيين من أصل أفريقي، وواحد في جنوب آسيا.

تم تحديد ثلاثة مواضع مهمة جديدة على مستوى الجينوم لـ AS في GWAS الثانوي عبر الأسلاف باستخدام الانحدار التلوي للرابطة الوراثية متعددة الأسلاف (MR-MEGA). بالإضافة إلى ذلك، تم إجراء تحليلات ثانوية متعددة السمات لـ GWAS (MTAG) في الأوروبيين وشرق آسيا لتحسين القوة الإحصائية لأنواع AIS الفرعية من خلال تضمين الميزات المرتبطة بالنوع الفرعي للسكتة الدماغية.

في الأوروبيين، حدد الباحثون 11 موقعًا إضافيًا مرتبطًا بـ LAS، وخمسة بـ SVS وثلاثة بـ CES. تم تحديد ما مجموعه 89 موقعًا (بما في ذلك 61 موقعًا جديدًا) كمواضع خطر السكتة الدماغية في التحليلات الأولية (IVW) والثانوية (MTAG وMR-MEGA).

أظهر تحليل المسار لدراسة الارتباط الجيني متعددة الاستخدامات 2 (VEGAS2) إثراءًا كبيرًا لمواقع خطر الإصابة بالسكتة الدماغية في المسارات المشاركة في 1) التنظيم السلبي للتخثر، 2) كربوكسيل بقايا الغلوتامات الأمينية الطرفية لتنشيط البروتينات المرتبطة بالتخثر، و3) تشارك المسارات التي تنظمها إشارات مستقبلات Angiopoietin Tie2.

بعد ذلك، تم تنفيذ نهج ثلاثي الأبعاد لاكتشاف الأدوية الموجهة جينيًا للوقاية من/علاج السكتة الدماغية. أولاً، لاحظ المؤلفون ثراءً كبيرًا في الجينومات الخاصة بإعادة تموضع الأدوية (GREP) للجينات المرتبطة بالسكتة الدماغية في الجينات المستهدفة للأدوية للأعضاء المكونة للدم والدم.

ثانيًا، باستخدام Trans-Phar لتقييم الارتباطات السلبية بين ملفات تعريف التعبير الجيني المحددة وراثيًا والمنظمة، لاحظ الباحثون الارتباطات السلبية لـ GR.32191 (مضاد مستقبل الثرومبوكسان A2) لـ CES وBRD.A22514244 (هدف الدواء غير معروف) لـ SVS. ثالثًا، وجدوا ارتباطات سببية بين تسعة بروتينات في البلازما وخطر السكتة الدماغية باستخدام مواضع السمات الكمية للبروتين (pQTL).

بالإضافة إلى ذلك، قام الفريق بفحص ما إذا كانت درجة الخطر الجيني (GRS) المستندة إلى مواقع الخطر من التحليلات التلوية عبر الأسلاف IVW لـ AS يمكن أن تحدد الأفراد المعرضين لخطر متزايد للإصابة بـ AIS من خلال حساب عوامل الخطر السريرية في خمس تجارب سريرية عبر مجموعة من أمراض القلب والأوعية الدموية. شمل التحليل الأولي 51288 أوروبيًا. ومن بين هؤلاء، قام 960 منهم بتطوير نظام التعرف الآلي على مدى ثلاث سنوات. ارتبط ارتفاع GIGASTROKE-GRS بزيادة خطر الإصابة بـ AIS لدى الأوروبيين. كان هذا الاتصال أقوى من اتصال MEGASTROKE GRS السابق.

الاستنتاجات

حددت التحليلات التلوية التي أجرتها GWAS لأكثر من 1.6 مليون مشارك من خمسة أسلاف مختلفة 89 موقعًا لخطر السكتة الدماغية وأنواع فرعية من السكتة الدماغية. تم تحديد ستين موقعًا بواسطة تحليلات IVW الأولية و29 موقعًا بواسطة تحليلات MTAG وMR-MEGA الثانوية. كان هناك قابلية كبيرة للإصابة بالسكتة الدماغية في جميع الأنساب. كان مستوى الثقة في هذه المواقع متوسطًا/مرتفعًا بالنسبة إلى 87% من مواقع الخطر الأولية و60% من المواقع الثانوية.

باستخدام بيانات من خمس تجارب سريرية أجريت على مرضى يعانون من أمراض القلب والأوعية الدموية، أظهر المؤلفون أن GRS عبر النسب تنبأ بالسكتة الإقفارية بشكل مستقل عن عوامل الخطر السريرية. على الرغم من أن التجارب شملت الأوروبيين في المقام الأول، إلا أنه تم العثور على نتائج متسقة بين المشاركين الصغار من شرق آسيا. وقد وفرت هذه النتائج رؤى حاسمة حول التسبب في السكتة الدماغية والتي يمكن أن تكون بمثابة أساس للبحث المستقبلي، وأدوات متطورة للتنبؤ بالمخاطر الجينية عبر النسب، وتحديد أهداف دوائية محتملة للتدخل.

مرجع:

• Mishra, A., Malik, R., Hachiya, T. et al. (2022). Die Schlaganfallgenetik beeinflusst die Entwicklung von Arzneimitteln und die Risikovorhersage bei allen Abstammungslinien. Natur. doi: https://doi.org/10.1038/s41586-022-05165-3 https://www.nature.com/articles/s41586-022-05165-3

.