Какви генетични връзки има в патогенезата на инсулта между различни групи по произход?

Какви генетични връзки има в патогенезата на инсулта между различни групи по произход?

В скорошно проучване, публикувано в Природата Изследователите идентифицираха генетични връзки с патогенезата на инсулта.

Lernen: Die Schlaganfallgenetik beeinflusst die Entwicklung von Arzneimitteln und die Risikovorhersage bei allen Abstammungslinien. Bildquelle: sfam_photo/Shutterstock

Инсултът представлява приблизително 12% от смъртните случаи в света и е втората водеща причина за смърт. Инсултът се причинява главно от церебрална исхемия и по-рядко от интрацеребрален кръвоизлив (ICH). Основните етиологични подтипове на церебрална исхемия са кардиоемболичен инсулт (CES), атеросклеротичен инсулт на големи артерии (LAS) и инсулт на малки съдове (SVS).

Честотата на подтиповете инсулт варира в зависимост от произхода, като разпространението на ICH и SVS е повишено при африканци и азиатци в сравнение с европейците. Генетични локуси, свързани с инсулт, са идентифицирани предимно в индивиди с европейски произход. Най-изчерпателният мета-анализ на асоциативно проучване за целия геном (GWAS) (MEGASTROKE) до момента е идентифицирал 32 локуса на риска от инсулт.

Проучването и резултатите

В настоящото проучване изследователите изследват генетичните асоциации с патогенезата на инсулта. Мета-анализът GWAS с фиксиран ефект, претеглен с обратна дисперсия (IVW) включва 29 популационни кохорти със 110 182 пациенти с инсулт и 1 503 898 контроли. Проучваната популация включва индивиди от следното потекло: европейски, източноазиатски, афроамерикански, южноазиатски и испанци.

Извършени са анализи за всеки исхемичен инсулт (AIS) независимо от подтипа, подтипа на исхемичния инсулт (ICH, SVS, CES, LAS) и всеки инсулт (AS). В IVW мета-анализи повече от 7,5 милиона единични нуклеотидни полиморфизма (SNPs) са тествани за асоциации с инсулт. Изследователите идентифицираха свързани с инсулт варианти в 60 локуса със значение за целия геном, включително 33 нови локуса.

Повечето асоциации за тези локуси бяха с AS (48, 22 нови) и AIS (48, 18 нови). AIS подтиповете не бяха налични за някои кохорти. Въпреки това беше постигнато значение за целия геном за седем локуса за SVS, осем за CES и четири за LAS. При мета-анализи на кръстосани линии е постигната значимост за целия геном за 53 локуса. Тридесет и пет локуса са значими за целия геном при европейците, шест при източноазиатците, два при афроамериканците и един при южноазиатците.

Три нови значими локуса за целия геном бяха идентифицирани за AS във вторичен GWAS с кръстосано потекло, използвайки мета-регресия на генетична асоциация с множество предци (MR-MEGA). В допълнение, вторични многохарактерни анализи на GWAS (MTAG) бяха извършени при европейци и източноазиатци, за да се подобри статистическата сила на AIS подтиповете чрез включване на характеристики, свързани с подтипа на удара.

В европейците авторите идентифицират 11 допълнителни локуса, свързани с LAS, пет с SVS и три с CES. Общо 89 (включително 61 нови) локуса бяха идентифицирани като локуси на риск от инсулт в първичен (IVW) и вторичен (MTAG и MR-MEGA) анализи.

Анализът на пътя на универсалното проучване на генно-базираната асоциация 2 (VEGAS2) показа значително обогатяване на локусите на риска от инсулт в пътищата, участващи в 1) отрицателната регулация на коагулацията, 2) карбоксилирането на амино-терминални глутаматни остатъци за активиране на протеини, свързани с коагулацията, и 3) пътищата, регулирани от Tie2-медиирания ангиопоетинов рецептор участва сигнализация.

След това беше приложен тристранен подход към геномно ръководено откриване на лекарства за превенция/лечение на инсулт. Първо, авторите наблюдават значително обогатяване на геноми за препозициониране на лекарства (GREP) за гени, свързани с инсулт, в лекарствени целеви гени за хематопоетични органи и кръв.

Второ, използвайки Trans-Phar за оценка на отрицателните корелации между генетично определени и регулирани от съединение профили на генна експресия, авторите наблюдават отрицателни корелации на GR.32191 (тромбоксан А2 рецепторен антагонист) за CES и BRD.A22514244 (лекарствена цел неизвестна) за SVS. Трето, те откриха причинно-следствени връзки между девет плазмени протеина и риска от инсулт, използвайки локуси на количествени характеристики на протеини (pQTL).

В допълнение, екипът проучи дали резултатът за генетичен риск (GRS), базиран на рискови локуси от кръстосани IVW мета-анализи на AS, може да идентифицира лица с повишен риск от AIS чрез отчитане на клинични рискови фактори в пет клинични изпитвания в целия спектър от кардиометаболични заболявания. Първичният анализ включва 51 288 европейци; От тях 960 са разработили AIS за период от три години. По-високият GIGASTROKE-GRS се свързва с повишен риск от AIS при европейците. Тази връзка беше по-здрава от тази на предишния MEGASTROKE GRS.

Изводи

Мета-анализите на GWAS на повече от 1,6 милиона участници от пет различни предци идентифицираха 89 места с риск от инсулт и подвидове инсулт. Шестдесет локуса бяха идентифицирани чрез първични IVW анализи и 29 чрез вторични MTAG и MR-MEGA анализи. Имаше значителна чувствителност към инсулт във всички линии. Нивото на доверие за тези локуси е средно/високо за 87% от първичните рискови локуси и 60% от вторичните локуси.

Използвайки данни от пет клинични проучвания при пациенти с кардиометаболични заболявания, авторите показаха, че GRS с кръстосана линия предсказва исхемичен инсулт, независимо от клиничните рискови фактори. Въпреки че опитите включват предимно европейци, последователни резултати са открити сред по-малките участници от Източна Азия. Тези резултати предоставиха критична представа за патогенезата на инсулта, която може да послужи като основа за бъдещи изследвания, разработиха инструменти за прогнозиране на генетичен риск в родословието и идентифицираха потенциални лекарствени цели за интервенция.

Справка:

• Mishra, A., Malik, R., Hachiya, T. et al. (2022). Die Schlaganfallgenetik beeinflusst die Entwicklung von Arzneimitteln und die Risikovorhersage bei allen Abstammungslinien. Natur. doi: https://doi.org/10.1038/s41586-022-05165-3 https://www.nature.com/articles/s41586-022-05165-3

.