Ποιες γενετικές συνδέσεις υπάρχουν στην παθογένεια του εγκεφαλικού επεισοδίου μεταξύ διαφορετικών ομάδων καταγωγής;

Ποιες γενετικές συνδέσεις υπάρχουν στην παθογένεια του εγκεφαλικού επεισοδίου μεταξύ διαφορετικών ομάδων καταγωγής;

Σε πρόσφατη μελέτη που δημοσιεύτηκε στο Φύση Οι ερευνητές εντόπισαν γενετικές συνδέσεις με την παθογένεση του εγκεφαλικού.

Lernen: Die Schlaganfallgenetik beeinflusst die Entwicklung von Arzneimitteln und die Risikovorhersage bei allen Abstammungslinien. Bildquelle: sfam_photo/Shutterstock

Το εγκεφαλικό ευθύνεται για περίπου το 12% των θανάτων παγκοσμίως και είναι η δεύτερη κύρια αιτία θανάτου. Το εγκεφαλικό προκαλείται κυρίως από εγκεφαλική ισχαιμία και, σπανιότερα, από ενδοεγκεφαλική αιμορραγία (ICH). Οι κύριοι αιτιολογικοί υποτύποι της εγκεφαλικής ισχαιμίας είναι το καρδιοεμβολικό εγκεφαλικό επεισόδιο (CES), το αθηρωματικό εγκεφαλικό επεισόδιο της μεγάλης αρτηρίας (LAS) και το εγκεφαλικό επεισόδιο των μικρών αγγείων (SVS).

Η συχνότητα των υποτύπων του εγκεφαλικού διαφέρει ανάλογα με την καταγωγή, με τον επιπολασμό των ICH και SVS να είναι αυξημένος στους Αφρικανούς και τους Ασιάτες σε σύγκριση με τους Ευρωπαίους. Οι γενετικοί τόποι που σχετίζονται με το εγκεφαλικό επεισόδιο έχουν εντοπιστεί κυρίως σε άτομα ευρωπαϊκής καταγωγής. Η πιο ολοκληρωμένη μελέτη συσχέτισης σε όλο το γονιδίωμα (GWAS) μετα-ανάλυση (MEGASTROKE) μέχρι σήμερα έχει εντοπίσει 32 τόπους κινδύνου εγκεφαλικού επεισοδίου.

Η μελέτη και τα αποτελέσματα

Στην παρούσα μελέτη, οι ερευνητές εξέτασαν γενετικές συσχετίσεις με την παθογένεια του εγκεφαλικού. Η μετα-ανάλυση GWAS με στάθμιση αντίστροφης διακύμανσης (IVW) σταθερού αποτελέσματος περιελάμβανε 29 κοόρτες με βάση τον πληθυσμό με 110.182 ασθενείς με εγκεφαλικό και 1.503.898 μάρτυρες. Ο πληθυσμός της μελέτης περιελάμβανε άτομα της ακόλουθης καταγωγής: Ευρωπαίος, Ανατολικός Ασιάτης, Αφροαμερικανός, Νοτιοασιάτης και Ισπανόφωνος.

Πραγματοποιήθηκαν αναλύσεις για κάθε ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο (AIS) ανεξαρτήτως υποτύπου, υποτύπου ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου (ICH, SVS, CES, LAS) και κάθε εγκεφαλικού επεισοδίου (AS). Σε μετα-αναλύσεις IVW, περισσότεροι από 7,5 εκατομμύρια μονονουκλεοτιδικοί πολυμορφισμοί (SNPs) δοκιμάστηκαν για συσχετίσεις με εγκεφαλικό επεισόδιο. Οι ερευνητές εντόπισαν παραλλαγές που σχετίζονται με το εγκεφαλικό επεισόδιο σε 60 τόπους με σημασία σε όλο το γονιδίωμα, συμπεριλαμβανομένων 33 νέων τόπων.

Οι περισσότερες συσχετίσεις για αυτούς τους τόπους ήταν με AS (48, 22 νέοι) και AIS (48, 18 νέοι). Οι υπότυποι AIS δεν ήταν διαθέσιμοι για ορισμένες κοόρτες. Ωστόσο, επιτεύχθηκε σημασία σε επίπεδο γονιδιώματος για επτά τόπους για το SVS, οκτώ για το CES και τέσσερις για το LAS. Σε μετα-αναλύσεις διασταυρούμενης γενεαλογίας, επιτεύχθηκε σημασία σε επίπεδο γονιδιώματος για 53 τόπους. Τριάντα πέντε τόποι ήταν σημαντικοί σε όλο το γονιδίωμα στους Ευρωπαίους, έξι στους Ανατολικούς Ασιάτες, δύο στους Αφροαμερικανούς και ένας στους Νοτιοασιάτες.

Τρεις νέοι σημαντικοί τόποι σε όλο το γονιδίωμα ταυτοποιήθηκαν για AS σε ένα δευτερογενές GWAS διασταυρούμενης καταγωγής χρησιμοποιώντας μετα-παλίνδρομο γενετικής συσχέτισης πολλαπλών προγόνων (MR-MEGA). Επιπλέον, πραγματοποιήθηκαν δευτερεύουσες αναλύσεις πολλαπλών χαρακτηριστικών του GWAS (MTAG) σε Ευρωπαίους και Ανατολικούς Ασιάτες για τη βελτίωση της στατιστικής ισχύος των υποτύπων AIS, συμπεριλαμβάνοντας χαρακτηριστικά που σχετίζονται με τον υποτύπο του εγκεφαλικού επεισοδίου.

Στους Ευρωπαίους, οι συγγραφείς εντόπισαν 11 επιπλέον τόπους που σχετίζονται με το LAS, πέντε με το SVS και τρεις με το CES. Συνολικά 89 (συμπεριλαμβανομένων 61 νέων) τόπων ταυτοποιήθηκαν ως τόποι κινδύνου εγκεφαλικού επεισοδίου σε πρωτογενείς (IVW) και δευτερογενείς (MTAG και MR-MEGA) αναλύσεις.

Η ανάλυση μονοπατιού της ευέλικτης μελέτης συσχέτισης με βάση το γονίδιο 2 (VEGAS2) έδειξε σημαντικό εμπλουτισμό των τόπων κινδύνου εγκεφαλικού επεισοδίου σε μονοπάτια που εμπλέκονται σε 1) την αρνητική ρύθμιση της πήξης, 2) την καρβοξυλίωση των αμινοτελικών υπολειμμάτων γλουταμικού για την ενεργοποίηση πρωτεϊνών που σχετίζονται με την πήξη2, και 3) τα μέσα που σχετίζονται με την πήξη από την οδό εμπλέκεται η σηματοδότηση.

Στη συνέχεια, εφαρμόστηκε μια τριμερής προσέγγιση για την γονιδιωματικά καθοδηγούμενη ανακάλυψη φαρμάκων για την πρόληψη/θεραπεία εγκεφαλικού. Πρώτον, οι συγγραφείς παρατήρησαν σημαντικό εμπλουτισμό γονιδιωμάτων για φάρμακα επανατοποθέτησης (GREP) για γονίδια που σχετίζονται με εγκεφαλικό επεισόδιο σε γονίδια στόχους φαρμάκων για αιμοποιητικά όργανα και αίμα.

Δεύτερον, χρησιμοποιώντας το Trans-Phar για την αξιολόγηση των αρνητικών συσχετίσεων μεταξύ γενετικά καθορισμένων και ρυθμιζόμενων από την ένωση προφίλ γονιδιακής έκφρασης, οι συγγραφείς παρατήρησαν αρνητικές συσχετίσεις του GR.32191 (ανταγωνιστής υποδοχέα θρομβοξάνης Α2) για το CES και το BRD.A22514244 (άγνωστος στόχος φαρμάκου) για το SVS. Τρίτον, βρήκαν αιτιώδεις συσχετίσεις μεταξύ εννέα πρωτεϊνών του πλάσματος και κινδύνου εγκεφαλικού με τη χρήση Ποσοτικών Τόπων Χαρακτηριστικών Πρωτεϊνών (pQTL).

Επιπλέον, η ομάδα εξέτασε εάν μια βαθμολογία γενετικού κινδύνου (GRS) με βάση τους τόπους κινδύνου από μετα-αναλύσεις AS της IVW διασταυρούμενης καταγωγής θα μπορούσε να προσδιορίσει άτομα με αυξημένο κίνδυνο AIS λαμβάνοντας υπόψη τους κλινικούς παράγοντες κινδύνου σε πέντε κλινικές δοκιμές σε όλο το φάσμα των καρδιομεταβολικών ασθενειών. Η αρχική ανάλυση περιελάμβανε 51.288 Ευρωπαίους. Από αυτά, 960 ανέπτυξαν AIS σε μια περίοδο τριών ετών. Το υψηλότερο GIGASTROKE-GRS συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο AIS στους Ευρωπαίους. Αυτή η σύνδεση ήταν πιο ισχυρή από αυτή του προηγούμενου MEGASTROKE GRS.

συμπεράσματα

Οι μετα-αναλύσεις GWAS περισσότερων από 1,6 εκατομμυρίων συμμετεχόντων από πέντε διαφορετικές καταβολές εντόπισαν 89 τοποθεσίες κινδύνου εγκεφαλικού και υποτύπους εγκεφαλικού. Εξήντα τόποι ταυτοποιήθηκαν με πρωτογενείς αναλύσεις IVW και 29 με δευτερεύουσες αναλύσεις MTAG και MR-MEGA. Υπήρχε σημαντική ευαισθησία στο εγκεφαλικό σε όλες τις γενεαλογίες. Το επίπεδο εμπιστοσύνης για αυτούς τους τόπους ήταν μεσαίο/υψηλό για το 87% των τόπων πρωτογενούς κινδύνου και το 60% των δευτερογενών τόπων.

Χρησιμοποιώντας δεδομένα από πέντε κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με καρδιομεταβολικές ασθένειες, οι συγγραφείς έδειξαν ότι το GRS προέβλεπε ισχαιμικό εγκεφαλικό ανεξαρτήτως κλινικών παραγόντων κινδύνου. Αν και οι δοκιμές αφορούσαν κυρίως Ευρωπαίους, βρέθηκαν σταθερά αποτελέσματα μεταξύ των μικρότερων συμμετεχόντων στην Ανατολική Ασία. Αυτά τα αποτελέσματα έχουν παράσχει κρίσιμες γνώσεις για την παθογένεση του εγκεφαλικού επεισοδίου που μπορούν να χρησιμεύσουν ως βάση για μελλοντική έρευνα, ανέπτυξαν εργαλεία για την πρόβλεψη γενετικού κινδύνου σε όλη τη γενεαλογία και εντόπισαν πιθανούς στόχους φαρμάκων για παρέμβαση.

Αναφορά:

• Mishra, A., Malik, R., Hachiya, T. et al. (2022). Die Schlaganfallgenetik beeinflusst die Entwicklung von Arzneimitteln und die Risikovorhersage bei allen Abstammungslinien. Natur. doi: https://doi.org/10.1038/s41586-022-05165-3 https://www.nature.com/articles/s41586-022-05165-3

.