¿Qué conexiones genéticas existen en la patogénesis del accidente cerebrovascular entre diferentes grupos de descendencia?

¿Qué conexiones genéticas existen en la patogénesis del accidente cerebrovascular entre diferentes grupos de descendencia?

En un estudio reciente publicado en Naturaleza Los investigadores identificaron vínculos genéticos con la patogénesis del accidente cerebrovascular.

Lernen: Die Schlaganfallgenetik beeinflusst die Entwicklung von Arzneimitteln und die Risikovorhersage bei allen Abstammungslinien. Bildquelle: sfam_photo/Shutterstock

El accidente cerebrovascular representa aproximadamente el 12% de las muertes en todo el mundo y es la segunda causa de muerte. El accidente cerebrovascular es causado principalmente por isquemia cerebral y, con menos frecuencia, por hemorragia intracerebral (HIC). Los principales subtipos etiológicos de isquemia cerebral son el accidente cerebrovascular cardioembólico (CES), el accidente cerebrovascular aterosclerótico de grandes arterias (LAS) y el accidente cerebrovascular de vasos pequeños (SVS).

La frecuencia de los subtipos de accidente cerebrovascular varía según la ascendencia, y la prevalencia de HIC y SVS aumenta en africanos y asiáticos en comparación con los europeos. Los loci genéticos asociados al accidente cerebrovascular se han identificado principalmente en individuos de ascendencia europea. El metanálisis del estudio de asociación de todo el genoma (GWAS) (MEGASTROKE) más completo hasta la fecha ha identificado 32 loci de riesgo de accidente cerebrovascular.

El estudio y los resultados.

En el presente estudio, los investigadores examinaron las asociaciones genéticas con la patogénesis del accidente cerebrovascular. El metanálisis GWAS de efectos fijos ponderados por varianza inversa (IVW) incluyó 29 cohortes poblacionales con 110.182 pacientes con accidente cerebrovascular y 1.503.898 controles. La población del estudio incluyó individuos de la siguiente ascendencia: europeos, asiáticos orientales, afroamericanos, asiáticos del sur e hispanos.

Se realizaron análisis para cada accidente cerebrovascular isquémico (AIS) independientemente del subtipo, el subtipo de accidente cerebrovascular isquémico (ICH, SVS, CES, LAS) y cada accidente cerebrovascular (AS). En los metanálisis de IVW, se probaron más de 7,5 millones de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) para determinar su asociación con el accidente cerebrovascular. Los investigadores identificaron variantes asociadas al accidente cerebrovascular en 60 loci con importancia para todo el genoma, incluidos 33 loci nuevos.

La mayoría de las asociaciones para estos loci fueron con AS (48, 22 nuevos) y AIS (48, 18 nuevos). Los subtipos de AIS no estaban disponibles para algunas cohortes. Sin embargo, se logró significación en todo el genoma para siete loci de SVS, ocho de CES y cuatro de LAS. En los metanálisis de linajes cruzados, se logró significación en todo el genoma para 53 loci. Treinta y cinco loci fueron significativos en todo el genoma de los europeos, seis de los asiáticos orientales, dos de los afroamericanos y uno del sur de Asia.

Se identificaron tres nuevos loci significativos en todo el genoma para AS en un GWAS de ascendencia cruzada secundaria mediante metarregresión de asociación genética de ascendencia múltiple (MR-MEGA). Además, se realizaron análisis secundarios de rasgos múltiples de GWAS (MTAG) en europeos y asiáticos orientales para mejorar el poder estadístico de los subtipos de AIS al incluir características correlacionadas con el subtipo de accidente cerebrovascular.

En los europeos, los autores identificaron 11 loci adicionales asociados con LAS, cinco con SVS y tres con CES. Se identificaron un total de 89 loci (incluidos 61 nuevos) como loci de riesgo de accidente cerebrovascular en los análisis primarios (IVW) y secundarios (MTAG y MR-MEGA).

El análisis de vías del estudio de asociación versátil basado en genes 2 (VEGAS2) mostró un enriquecimiento significativo de los loci de riesgo de accidente cerebrovascular en las vías involucradas en 1) la regulación negativa de la coagulación, 2) la carboxilación de residuos de glutamato amino-terminales para activar proteínas relacionadas con la coagulación, y 3) las vías reguladas por la señalización mediada por Tie2 del receptor de angiopoyetina.

A continuación, se implementó un enfoque triple para el descubrimiento de fármacos guiados genómicamente para la prevención y el tratamiento del accidente cerebrovascular. En primer lugar, los autores observaron un enriquecimiento significativo de los genomas de los fármacos de reposicionamiento (GREP) para los genes asociados al accidente cerebrovascular en los genes diana de los fármacos para los órganos hematopoyéticos y la sangre.

En segundo lugar, al utilizar Trans-Phar para evaluar las correlaciones negativas entre los perfiles de expresión génica determinados genéticamente y regulados por compuestos, los autores observaron correlaciones negativas de GR.32191 (antagonista del receptor A2 de tromboxano) para CES y BRD.A22514244 (objetivo del fármaco desconocido) para SVS. En tercer lugar, encontraron asociaciones causales entre nueve proteínas plasmáticas y el riesgo de accidente cerebrovascular utilizando loci de rasgos cuantitativos de proteínas (pQTL).

Además, el equipo examinó si una puntuación de riesgo genético (GRS) basada en loci de riesgo de metanálisis IVW de AS de ascendencia cruzada podría identificar a individuos con mayor riesgo de AIS al tener en cuenta los factores de riesgo clínico en cinco ensayos clínicos en todo el espectro de enfermedades cardiometabólicas. El análisis primario incluyó a 51.288 europeos; De ellos, 960 desarrollaron AIS en un período de tres años. Un GIGASTROKE-GRS más alto se asoció con un mayor riesgo de AIS en los europeos. Esta conexión era más robusta que la del MEGASTROKE GRS anterior.

Conclusiones

Los metanálisis de GWAS de más de 1,6 millones de participantes de cinco ascendencias diferentes identificaron 89 ubicaciones de riesgo de accidente cerebrovascular y subtipos de accidente cerebrovascular. Se identificaron sesenta loci mediante análisis primarios de IVW y 29 mediante análisis secundarios de MTAG y MR-MEGA. Hubo una susceptibilidad significativa al accidente cerebrovascular en todos los linajes. El nivel de confianza para estos loci fue medio/alto para el 87% de los loci de riesgo primario y el 60% de los loci secundarios.

Utilizando datos de cinco ensayos clínicos en pacientes con enfermedades cardiometabólicas, los autores demostraron que el GRS de linaje cruzado predijo el accidente cerebrovascular isquémico independientemente de los factores de riesgo clínicos. Aunque los ensayos involucraron principalmente a europeos, se encontraron resultados consistentes entre participantes más pequeños del este de Asia. Estos resultados han proporcionado información fundamental sobre la patogénesis del accidente cerebrovascular que puede servir como base para futuras investigaciones, han desarrollado herramientas para predecir el riesgo genético en todo el linaje y han identificado posibles objetivos farmacológicos para la intervención.

Referencia:

• Mishra, A., Malik, R., Hachiya, T. et al. (2022). Die Schlaganfallgenetik beeinflusst die Entwicklung von Arzneimitteln und die Risikovorhersage bei allen Abstammungslinien. Natur. doi: https://doi.org/10.1038/s41586-022-05165-3 https://www.nature.com/articles/s41586-022-05165-3

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