Millised geneetilised seosed on insuldi patogeneesis erinevate põlvnemisrühmade vahel?

Millised geneetilised seosed on insuldi patogeneesis erinevate põlvnemisrühmade vahel?

aastal avaldatud hiljutises uuringus Loodus Teadlased tuvastasid geneetilised seosed insuldi patogeneesiga.

Lernen: Die Schlaganfallgenetik beeinflusst die Entwicklung von Arzneimitteln und die Risikovorhersage bei allen Abstammungslinien. Bildquelle: sfam_photo/Shutterstock

Insult põhjustab maailmas umbes 12% surmajuhtumitest ja on surmapõhjuste hulgas teisel kohal. Insuldi põhjustab peamiselt ajuisheemia ja harvem intratserebraalne hemorraagia (ICH). Ajuisheemia peamised etioloogilised alatüübid on kardioemboolne insult (CES), suurte arterite aterosklerootiline insult (LAS) ja väikeste veresoonte insult (SVS).

Insuldi alatüüpide esinemissagedus varieerub esivanemate lõikes, kusjuures ICH ja SVS levimus on aafriklastel ja aasialastel suurem võrreldes eurooplastega. Insuldiga seotud geneetilised lookused on tuvastatud peamiselt Euroopa esivanemate isikutel. Seni kõige põhjalikum genoomi hõlmava assotsiatsiooniuuringu (GWAS) metaanalüüs (MEGASTROKE) on tuvastanud 32 insuldiriski lookust.

Uuring ja tulemused

Käesolevas uuringus uurisid teadlased geneetilisi seoseid insuldi patogeneesiga. Fikseeritud efektiga pöördvariantsiga kaalutud (IVW) GWAS-i metaanalüüs hõlmas 29 populatsioonipõhist kohorti 110 182 insuldihaige ja 1 503 898 kontrolliga. Uuringupopulatsioon hõlmas järgmise päritoluga isikuid: eurooplased, ida-aasialased, afroameeriklased, lõuna-aasialased ja hispaanlased.

Analüüsid viidi läbi iga isheemilise insuldi (AIS) kohta, sõltumata alatüübist, isheemilise insuldi alatüübist (ICH, SVS, CES, LAS) ja igast insuldist (AS). IVW metaanalüüsides testiti rohkem kui 7, 5 miljonit üksiku nukleotiidi polümorfismi (SNP) seoste suhtes insuldiga. Teadlased tuvastasid insuldiga seotud variandid 60 lookuses, millel on kogu genoomi tähtsus, sealhulgas 33 uut lookust.

Enamik nende lookuste seoseid olid AS-iga (48, 22 uut) ja AIS-iga (48, 18 uut). AIS-i alatüübid ei olnud mõne kohordi jaoks saadaval. Sellegipoolest saavutati SVS-i seitsme lookuse, CES-i kaheksa ja LAS-i nelja lookuse genoomiülene tähtsus. Ristliinide metaanalüüsides saavutati 53 lookuse genoomiülene tähtsus. Kolmkümmend viis lookust olid genoomi ulatuses olulised eurooplastel, kuus ida-aasialastel, kaks afroameeriklastel ja üks lõunaaasialastel.

Sekundaarses esivanematevahelises GWAS-is tuvastati AS-i jaoks kolm uut genoomi hõlmavat olulist lookust, kasutades mitme esivanemate geneetilise assotsiatsiooni meta-regressiooni (MR-MEGA). Lisaks viidi eurooplastel ja ida-aasialastel läbi GWAS-i (MTAG) sekundaarsed mitme tunnuse analüüsid, et parandada AIS-i alatüüpide statistilist võimsust, kaasates insuldi alamtüübiga korrelatsioonifunktsioonid.

Eurooplastel tuvastasid autorid 11 täiendavat lookust, mis olid seotud LAS-iga, viis SVS-iga ja kolm CES-iga. Primaarsetes (IVW) ja sekundaarsetes (MTAG ja MR-MEGA) analüüsides tuvastati insuldi riski lookustena kokku 89 (sh 61 uut) lookust.

Mitmekülgse geenipõhise assotsiatsiooniuuringu 2 (VEGAS2) rajaanalüüs näitas insuldi riski lookuste olulist rikastumist radades, mis on seotud 1) koagulatsiooni negatiivse regulatsiooniga, 2) aminoterminaalsete glutamaadijääkide karboksüülimisega, et aktiveerida koagulatsiooniga seotud valke, ja 3) retseptorite poolt reguleeritud signaaliülekandega seotud radades.

Järgmisena rakendati kolmeosaline lähenemisviis genoomiliselt juhitud ravimite avastamisele insuldi ennetamiseks / raviks. Esiteks täheldasid autorid insuldiga seotud geenide ümberpaigutamise ravimite (GREP) genoomide olulist rikastamist vereloomeorganite ja vere ravimi sihtgeenides.

Teiseks, kasutades Trans-Phari negatiivsete korrelatsioonide hindamiseks geneetiliselt määratud ja ühendiga reguleeritud geeniekspressiooniprofiilide vahel, täheldasid autorid GR.32191 (tromboksaan A2 retseptori antagonist) CES ja BRD.A22514244 (ravimi sihtmärk teadmata) negatiivset korrelatsiooni SVS-i puhul. Kolmandaks leidsid nad põhjuslikud seosed üheksa plasmavalgu ja insuldiriski vahel, kasutades valgu kvantitatiivseid tunnuseid (pQTL).

Lisaks uuris meeskond, kas geneetilise riski skoor (GRS), mis põhineb AS-i esivanemate IVW metaanalüüsidel, võib tuvastada isikuid, kellel on suurenenud AIS-i risk, võttes arvesse kliinilisi riskitegureid viies kliinilises uuringus kogu kardiometaboolsete haiguste spektri ulatuses. Esmane analüüs hõlmas 51 288 eurooplast; Neist 960 arendas AIS-i kolme aasta jooksul. Kõrgemat GIGASTROKE-GRS-i seostati eurooplaste suurenenud AIS-i riskiga. See ühendus oli tugevam kui eelmine MEGASTROKE GRS.

Järeldused

GWAS-i metaanalüüsid enam kui 1,6 miljonil osalejal viiest erinevast esivanemast tuvastasid 89 insuldiriski asukohta ja insuldi alatüüpi. Kuuskümmend lookust tuvastati esmase IVW analüüsiga ja 29 sekundaarse MTAG ja MR-MEGA analüüsiga. Kõigis põlvkondades esines märkimisväärne vastuvõtlikkus insuldi tekkeks. Nende lookuste usaldustase oli keskmine/kõrge 87% esmaste riski lookuste ja 60% sekundaarsete lookuste puhul.

Kasutades viie kliinilise uuringu andmeid kardiometaboolsete haigustega patsientidel, näitasid autorid, et ristliini GRS ennustas isheemilist insuldi kliinilistest riskifaktoritest sõltumatult. Kuigi katsetes osalesid peamiselt eurooplased, saadi väiksemate Ida-Aasia osalejate seas järjekindlaid tulemusi. Need tulemused on andnud kriitilise ülevaate insuldi patogeneesist, mis võib olla tulevaste uuringute aluseks, välja töötanud vahendid geneetilise riski ennustamiseks kogu suguvõsas ja tuvastanud potentsiaalsed ravimite sihtmärgid sekkumiseks.

Viide:

• Mishra, A., Malik, R., Hachiya, T. et al. (2022). Die Schlaganfallgenetik beeinflusst die Entwicklung von Arzneimitteln und die Risikovorhersage bei allen Abstammungslinien. Natur. doi: https://doi.org/10.1038/s41586-022-05165-3 https://www.nature.com/articles/s41586-022-05165-3

.