Mitä geneettisiä yhteyksiä aivohalvauksen patogeneesissä on eri syntyperäryhmien välillä?

Mitä geneettisiä yhteyksiä aivohalvauksen patogeneesissä on eri syntyperäryhmien välillä?

Äskettäin julkaistussa tutkimuksessa Luonto Tutkijat tunnistivat geneettisiä yhteyksiä aivohalvauksen patogeneesiin.

Lernen: Die Schlaganfallgenetik beeinflusst die Entwicklung von Arzneimitteln und die Risikovorhersage bei allen Abstammungslinien. Bildquelle: sfam_photo/Shutterstock

Aivohalvaus aiheuttaa noin 12 prosenttia kuolemista maailmanlaajuisesti ja on toiseksi yleisin kuolinsyy. Aivohalvauksen aiheuttaa pääasiassa aivoiskemia ja harvemmin aivoverenvuoto (ICH). Aivoiskemian pääasialliset etiologiset alatyypit ovat kardioembolinen aivohalvaus (CES), suurten valtimoiden ateroskleroottinen aivohalvaus (LAS) ja pienten verisuonten aivohalvaus (SVS).

Aivohalvauksen alatyyppien esiintymistiheys vaihtelee syntyperästä riippuen, ja ICH:n ja SVS:n esiintyvyys on lisääntynyt afrikkalaisilla ja aasialaisilla verrattuna eurooppalaisiin. Aivohalvaukseen liittyviä geneettisiä lokuksia on tunnistettu ensisijaisesti eurooppalaisista syntyperäisistä yksilöistä. Tähän mennessä kattavin genominlaajuisen assosiaatiotutkimuksen (GWAS) meta-analyysi (MEGASTROKE) on tunnistanut 32 aivohalvausriskilokusta.

Tutkimus ja tulokset

Tässä tutkimuksessa tutkijat tutkivat geneettisiä assosiaatioita aivohalvauksen patogeneesiin. Kiinteän vaikutuksen käänteisvarianssipainotettu (IVW) GWAS-meta-analyysi sisälsi 29 populaatiopohjaista kohorttia, joissa oli 110 182 aivohalvauspotilasta ja 1 503 898 kontrollia. Tutkimuspopulaatiossa oli henkilöitä, joiden syntyperä oli seuraava: eurooppalainen, itäaasialainen, afroamerikkalainen, eteläaasialainen ja latinalaisamerikkalainen.

Analyysit suoritettiin jokaiselle iskeemiselle aivohalvaukselle (AIS) riippumatta alatyypistä, iskeemisen aivohalvauksen alatyypistä (ICH, SVS, CES, LAS) ja jokaisesta aivohalvauksesta (AS). IVW-meta-analyyseissä testattiin yli 7,5 miljoonan yksittäisen nukleotidin polymorfismin (SNP) yhteyttä aivohalvaukseen. Tutkijat tunnistivat aivohalvaukseen liittyviä variantteja 60 lokuksesta, joilla oli genominlaajuinen merkitys, mukaan lukien 33 uutta lokusta.

Useimmat assosiaatiot näille lokuksille olivat AS:n (48, 22 uutta) ja AIS:n (48, 18 uutta) kanssa. AIS-alatyyppejä ei ollut saatavilla joillekin kohorteille. Siitä huolimatta genominlaajuinen merkitys saavutettiin seitsemälle lokukselle SVS:lle, kahdeksalle CES:lle ja neljälle LAS:lle. Ristilinjan meta-analyyseissä genominlaajuinen merkitys saavutettiin 53 lokukselle. Kolmekymmentäviisi lokusta olivat genominlaajuisia merkittäviä eurooppalaisilla, kuusi itäaasialaisilla, kaksi afroamerikkalaisilla ja yksi eteläaasialaisilla.

Kolme uutta genominlaajuista merkittävää lokusta tunnistettiin AS:lle sekundaarisessa risteävien esi-isten GWAS:ssa käyttämällä usean esivanhemman geneettistä assosiaatiometaregressiota (MR-MEGA). Lisäksi eurooppalaisilla ja itä-aasialaisilla suoritettiin GWAS:n (MTAG) toissijaisia ​​monipiirreanalyysejä AIS-alatyyppien tilastollisen tehon parantamiseksi sisällyttämällä aivohalvauksen alatyyppiin korreloituja ominaisuuksia.

Eurooppalaisissa kirjoittajat tunnistivat 11 muuta lokusta, jotka liittyivät LAS:iin, viisi SVS:ään ja kolme CES:iin. Yhteensä 89 (mukaan lukien 61 uutta) lokusta tunnistettiin aivohalvausriskilokuksiksi primaarisissa (IVW) ja sekundaarisissa (MTAG ja MR-MEGA) analyyseissä.

Monipuolisen geenipohjaisen assosiaatiotutkimuksen 2 (VEGAS2) reittianalyysi osoitti aivohalvausriskilokusten merkittävää rikastumista reiteillä, jotka osallistuivat 1) koagulaation negatiiviseen säätelyyn, 2) aminoterminaalisten glutamaattitähteiden karboksylaatioon hyytymiseen liittyvien proteiinien aktivoimiseksi ja 3) reseptoreiden säätelemiin tiedomediapoietoihin.

Seuraavaksi otettiin käyttöön kolmiosainen lähestymistapa genomiohjatun lääkkeen löytämiseen aivohalvauksen ehkäisyyn/hoitoon. Ensinnäkin kirjoittajat havaitsivat genomien merkittävää rikastumista aivohalvaukseen liittyvien geenien uudelleensijoittamista varten (GREP) hematopoieettisten elinten ja veren lääkekohdegeeneissä.

Toiseksi, käyttämällä Trans-Pharia arvioimaan negatiivisia korrelaatioita geneettisesti määritettyjen ja yhdisteiden säätelemien geeniekspressioprofiilien välillä, kirjoittajat havaitsivat negatiivisia korrelaatioita GR.32191:n (tromboksaani A2-reseptorin antagonisti) CES:lle ja BRD.A22514244:n (lääkekohde tuntematon) välillä SVS:lle. Kolmanneksi he havaitsivat syy-yhteyden yhdeksän plasmaproteiinin ja aivohalvausriskin välillä käyttämällä Protein Quantitative Trait Loci (pQTL) -kohteita.

Lisäksi ryhmä tutki, voisiko geneettinen riskipiste (GRS), joka perustuu riskilokuksiin, jotka perustuvat AS:n IVW-meta-analyyseihin, tunnistaa henkilöt, joilla oli lisääntynyt AIS-riski, ottamalla huomioon kliiniset riskitekijät viidessä kliinisessä tutkimuksessa kardiometabolisten sairauksien kirjossa. Ensisijainen analyysi sisälsi 51 288 eurooppalaista; Näistä 960 kehitti AIS:n kolmen vuoden aikana. Korkeampi GIGASTROKE-GRS liittyi lisääntyneeseen AIS-riskiin eurooppalaisilla. Tämä yhteys oli vahvempi kuin aikaisempi MEGASTROKE GRS.

Johtopäätökset

GWAS-meta-analyysit, joissa oli yli 1,6 miljoonaa osallistujaa viidestä eri sukujuuresta, tunnistivat 89 aivohalvausriskiä ja aivohalvauksen alatyyppiä. Kuusikymmentä lokusta tunnistettiin primaarisilla IVW-analyyseillä ja 29 sekundaarisilla MTAG- ja MR-MEGA-analyyseillä. Aivohalvausalttius oli merkittävä kaikissa suvuissa. Näiden lokusten luottamustaso oli keski/korkea 87 %:lla primaarisista riskilokuksista ja 60 %:lla sekundaarisista lokuksista.

Käyttäen tietoja viidestä kliinisestä tutkimuksesta potilailla, joilla oli kardiometabolisia sairauksia, kirjoittajat osoittivat, että GRS ennusti iskeemisen aivohalvauksen kliinisistä riskitekijöistä riippumatta. Vaikka kokeet koskivat pääasiassa eurooppalaisia, pienempien itäaasialaisten osallistujien keskuudessa saatiin johdonmukaisia ​​tuloksia. Nämä tulokset ovat tarjonneet kriittisiä näkemyksiä aivohalvauksen patogeneesistä, joka voi toimia pohjana tulevalle tutkimukselle, kehittäneet työkaluja geneettisen riskin ennustamiseen koko sukulinjassa ja tunnistaneet mahdollisia lääkekohteita interventiota varten.

Viite:

• Mishra, A., Malik, R., Hachiya, T. et al. (2022). Die Schlaganfallgenetik beeinflusst die Entwicklung von Arzneimitteln und die Risikovorhersage bei allen Abstammungslinien. Natur. doi: https://doi.org/10.1038/s41586-022-05165-3 https://www.nature.com/articles/s41586-022-05165-3

.