Koje genetske veze postoje u patogenezi moždanog udara između različitih podrijetlnih skupina?

Koje genetske veze postoje u patogenezi moždanog udara između različitih podrijetlnih skupina?

U nedavnoj studiji objavljenoj u Priroda Istraživači su identificirali genetske veze s patogenezom moždanog udara.

Lernen: Die Schlaganfallgenetik beeinflusst die Entwicklung von Arzneimitteln und die Risikovorhersage bei allen Abstammungslinien. Bildquelle: sfam_photo/Shutterstock

Moždani udar čini približno 12% smrtnih slučajeva u svijetu i drugi je vodeći uzrok smrti. Moždani udar je uglavnom uzrokovan cerebralnom ishemijom i, rjeđe, intracerebralnim krvarenjem (ICH). Glavni etiološki podtipovi cerebralne ishemije su kardioembolijski moždani udar (CES), aterosklerotski moždani udar velikih arterija (LAS) i moždani udar malih krvnih žila (SVS).

Učestalost podtipova moždanog udara varira ovisno o podrijetlu, pri čemu je prevalencija ICH i SVS veća u Afrikanaca i Azijata u usporedbi s Europljanima. Genetski lokusi povezani s moždanim udarom identificirani su prvenstveno kod pojedinaca europskog podrijetla. Najopsežnija meta-analiza genomske studije povezanosti (GWAS) (MEGASTROKE) do danas identificirala je 32 lokusa rizika od moždanog udara.

Studija i rezultati

U ovoj studiji istraživači su ispitivali genetske povezanosti s patogenezom moždanog udara. GWAS meta-analiza s fiksnim učinkom inverzno ponderirane varijance (IVW) uključila je 29 populacijskih kohorti sa 110 182 pacijenata s moždanim udarom i 1 503 898 kontrolne skupine. Ispitivana populacija uključivala je osobe sljedećeg podrijetla: europsko, istočnoazijsko, afroameričko, južnoazijsko i latinoameričko porijeklo.

Analize su provedene za svaki ishemijski moždani udar (AIS) bez obzira na podtip, podtip ishemijskog moždanog udara (ICH, SVS, CES, LAS) i svaki moždani udar (AS). U IVW meta-analizama, više od 7,5 milijuna pojedinačnih nukleotidnih polimorfizama (SNP) testirano je na povezanost s moždanim udarom. Istraživači su identificirali varijante povezane s moždanim udarom na 60 lokusa sa značajem za cijeli genom, uključujući 33 nova lokusa.

Najviše povezanosti ovih lokusa bilo je s AS (48, 22 nova) i AIS (48, 18 novih). AIS podvrste nisu bile dostupne za neke skupine. Unatoč tome, značaj na razini genoma postignut je za sedam lokusa za SVS, osam za CES i četiri za LAS. U meta-analizama unakrsnih loza, značaj za cijeli genom postignut je za 53 lokusa. Trideset pet lokusa bilo je značajno za cijeli genom u Europljana, šest u istočnih Azijata, dva u Afroamerikanaca i jedan u Južnih Azijaca.

Tri nova značajna lokusa na razini genoma identificirana su za AS u sekundarnom GWAS-u unakrsnog porijekla korištenjem meta-regresije genetske povezanosti više predaka (MR-MEGA). Osim toga, sekundarne analize više svojstava GWAS (MTAG) provedene su u Europljana i istočnih Azijata kako bi se poboljšala statistička snaga podtipova AIS-a uključivanjem značajki koreliranih s podtipom moždanog udara.

U Europljana su autori identificirali 11 dodatnih lokusa povezanih s LAS-om, pet sa SVS-om i tri s CES-om. Ukupno 89 (uključujući 61 novi) lokusa identificirano je kao lokus rizika od moždanog udara u primarnim (IVW) i sekundarnim (MTAG i MR-MEGA) analizama.

Analiza puta svestrane studije asocijacije koja se temelji na genima 2 (VEGAS2) pokazala je značajno obogaćivanje lokusa rizika od moždanog udara u putevima uključenim u 1) negativnu regulaciju koagulacije, 2) karboksilaciju amino-terminalnih glutamatnih ostataka za aktiviranje proteina povezanih s koagulacijom, i 3) putove regulirane angiopoetinskim receptorom Tie2 uključena je signalizacija.

Zatim je implementiran trostruki pristup genomski vođenom otkrivanju lijekova za prevenciju/liječenje moždanog udara. Prvo, autori su uočili značajno obogaćivanje genoma za repozicioniranje lijekova (GREP) za gene povezane s moždanim udarom u ciljanim genima za lijekove za hematopoetske organe i krv.

Drugo, koristeći Trans-Phar za procjenu negativnih korelacija između genetski određenih i profila ekspresije gena reguliranih spojem, autori su uočili negativne korelacije GR.32191 (antagonist receptora tromboksana A2) za CES i BRD.A22514244 (ciljni lijek nepoznat) za SVS. Treće, pronašli su uzročne veze između devet proteina plazme i rizika od moždanog udara koristeći proteinske kvantitativne značajke lokusa (pQTL).

Osim toga, tim je ispitao može li genetski rezultat rizika (GRS) temeljen na lokusima rizika iz IVW meta-analiza AS-a među precima identificirati pojedince s povećanim rizikom od AIS-a uzimajući u obzir čimbenike kliničkog rizika u pet kliničkih ispitivanja u čitavom spektru kardiometaboličkih bolesti. Primarna analiza obuhvatila je 51.288 Europljana; Od njih je 960 razvilo AIS u razdoblju od tri godine. Viši GIGASTROKE-GRS bio je povezan s povećanim rizikom od AIS-a u Europljana. Ova je veza bila robusnija od prethodne MEGASTROKE GRS.

Zaključci

GWAS meta-analiza više od 1,6 milijuna sudionika iz pet različitih predaka identificirala je 89 lokacija rizika od moždanog udara i podtipova moždanog udara. Šezdeset lokusa identificirano je primarnim IVW analizama, a 29 sekundarnim MTAG i MR-MEGA analizama. Postojala je značajna osjetljivost na moždani udar u svim lozama. Razina pouzdanosti za ove lokuse bila je srednja/visoka za 87% primarnih lokusa rizika i 60% sekundarnih lokusa.

Koristeći podatke iz pet kliničkih ispitivanja na pacijentima s kardiometaboličkim bolestima, autori su pokazali da GRS unakrsne linije predviđa ishemijski moždani udar neovisno o kliničkim čimbenicima rizika. Iako su ispitivanja prvenstveno uključivala Europljane, dosljedni rezultati pronađeni su među manjim sudionicima iz istočne Azije. Ovi su rezultati pružili kritične uvide u patogenezu moždanog udara koji mogu poslužiti kao osnova za buduća istraživanja, razvili su alate za predviđanje genetskog rizika preko loze i identificirali potencijalne mete lijekova za intervenciju.

Referenca:

• Mishra, A., Malik, R., Hachiya, T. et al. (2022). Die Schlaganfallgenetik beeinflusst die Entwicklung von Arzneimitteln und die Risikovorhersage bei allen Abstammungslinien. Natur. doi: https://doi.org/10.1038/s41586-022-05165-3 https://www.nature.com/articles/s41586-022-05165-3

.