Milyen genetikai összefüggések vannak a stroke patogenezisében a különböző származású csoportok között?

Milyen genetikai összefüggések vannak a stroke patogenezisében a különböző származású csoportok között?

Egy nemrégiben megjelent tanulmányban Természet A kutatók genetikai kapcsolatokat azonosítottak a stroke patogenezisével.

Lernen: Die Schlaganfallgenetik beeinflusst die Entwicklung von Arzneimitteln und die Risikovorhersage bei allen Abstammungslinien. Bildquelle: sfam_photo/Shutterstock

A stroke a halálozások körülbelül 12%-áért felelős világszerte, és a második vezető halálok. A stroke fő oka az agyi ischaemia és ritkábban az intracerebrális vérzés (ICH). Az agyi ischaemia fő etiológiai altípusai a cardioemboliás stroke (CES), a nagy artériás atheroscleroticus stroke (LAS) és a kis ér stroke (SVS).

A stroke altípusok gyakorisága származásonként változik, az ICH és az SVS prevalenciája az afrikaiak és ázsiaiak körében nőtt az európaiakhoz képest. A stroke-hoz kapcsolódó genetikai lókuszokat elsősorban európai származású egyedeknél azonosították. Az eddigi legátfogóbb genom-szerte társulási tanulmány (GWAS) metaanalízis (MEGASTROKE) 32 stroke-kockázati lókuszt azonosított.

A tanulmány és az eredmények

Jelen tanulmányban a kutatók genetikai összefüggéseket vizsgáltak a stroke patogenezisével. A fix hatású inverz varianciasúlyozott (IVW) GWAS metaanalízis 29 populációalapú kohorszra terjedt ki, 110 182 stroke beteggel és 1 503 898 kontrollal. A vizsgált populáció a következő felmenőkkel rendelkezett: európai, kelet-ázsiai, afro-amerikai, dél-ázsiai és spanyol származású.

Az elemzéseket minden ischaemiás stroke-ra (AIS) végeztük, függetlenül az altípustól, az ischaemiás stroke altípustól (ICH, SVS, CES, LAS) és az egyes stroke-októl (AS). Az IVW metaanalízise során több mint 7,5 millió egynukleotidos polimorfizmust (SNP) teszteltek a stroke-kal való összefüggésre. A kutatók 60 lókuszban azonosítottak stroke-hoz kapcsolódó variánsokat, amelyek genomszintű jelentőséggel bírnak, köztük 33 új lókuszban.

Ezekre a lókuszokra a legtöbb asszociáció az AS-vel (48, 22 új) és az AIS-szel (48, 18 új) volt. Az AIS-altípusok nem voltak elérhetők egyes kohorszoknál. Mindazonáltal az SVS esetében hét, a CES esetében nyolc, a LAS esetében négy lókusznál értek el genomszintű szignifikanciát. A keresztvonalas metaanalízisek során 53 lókusz esetében értek el genomszintű szignifikanciát. Harmincöt lókusz volt genomszintű jelentős az európaiakban, hat a kelet-ázsiaiakban, kettő az afroamerikaiakban és egy a dél-ázsiaiakban.

Három új, az egész genomra kiterjedő szignifikáns lókuszt azonosítottak AS-re egy másodlagos kereszt ősi GWAS-ban, több ősi genetikai asszociációs meta-regresszió (MR-MEGA) alkalmazásával. Ezenkívül a GWAS (MTAG) másodlagos többvonásos elemzését végezték el európai és kelet-ázsiaiakban, hogy javítsák az AIS-altípusok statisztikai erejét a stroke altípusokkal korrelált jellemzők bevonásával.

Az európaiakban a szerzők további 11 LAS-hoz, öt SVS-hez és három CES-hez kapcsolódó lókuszt azonosítottak. Összesen 89 (köztük 61 új) lókuszt azonosítottak stroke kockázati lókuszként az elsődleges (IVW) és másodlagos (MTAG és MR-MEGA) elemzések során.

A sokoldalú génalapú asszociációs vizsgálat 2 (VEGAS2) útvonalanalízise a stroke kockázati lókuszok szignifikáns feldúsulását mutatta ki 1) a koaguláció negatív szabályozásában, 2) az amino-terminális glutamát maradékok karboxilációjában a koagulációval kapcsolatos fehérjék aktiválása érdekében, és 3) a receptor által szabályozott jelátviteli útvonalakban.

Ezt követően a stroke megelőzésére/kezelésére szolgáló genomiálisan irányított gyógyszerkutatás három ágú megközelítését alkalmazták. Először is, a szerzők a vérképzőszervek és a vér gyógyszer célgénjeiben a stroke-asszociált gének genomjainak jelentős feldúsulását figyelték meg.

Másodszor, a Trans-Phar segítségével a genetikailag meghatározott és a vegyület által szabályozott génexpressziós profilok közötti negatív korrelációk értékelésére, a szerzők negatív korrelációt figyeltek meg a GR.32191 (tromboxán A2 receptor antagonista) esetében a CES és a BRD.A22514244 (a gyógyszer célpontja ismeretlen) az SVS esetében. Harmadszor, ok-okozati összefüggést találtak kilenc plazmafehérje és a stroke kockázata között a Protein Quantitative Trait Loci (pQTL) segítségével.

Ezenkívül a csapat megvizsgálta, hogy az AS keresztezett IVW metaanalíziséből származó kockázati lókuszokon alapuló genetikai kockázati pontszám (GRS) képes-e azonosítani azokat az egyéneket, akiknél fokozott az AIS kockázata, figyelembe véve a klinikai kockázati tényezőket öt klinikai vizsgálatban, a kardiometabolikus betegségek teljes spektrumában. Az elsődleges elemzésben 51 288 európai vett részt; Ezek közül 960 fejlesztette ki az AIS-t három év alatt. A magasabb GIGASTROKE-GRS az európaiaknál az AIS fokozott kockázatával járt együtt. Ez a kapcsolat robusztusabb volt, mint az előző MEGASTROKE GRS-é.

Következtetések

Az öt különböző felmenőből származó több mint 1,6 millió résztvevő GWAS metaanalízise 89 stroke kockázati helyet és stroke altípust azonosított. Hatvan lókuszt azonosítottunk primer IVW analízissel és 29 szekunder MTAG és MR-MEGA analízissel. Szignifikáns volt a stroke-ra való hajlam az összes vonalban. Ezen lókuszok megbízhatósági szintje közepes/magas volt az elsődleges kockázati lókuszok 87%-ánál és a másodlagos lókuszok 60%-ánál.

A szerzők öt, kardiometabolikus betegségben szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálat adatait felhasználva kimutatták, hogy a keresztvonalas GRS a klinikai kockázati tényezőktől függetlenül előrejelezte az ischaemiás stroke-ot. Bár a kísérletekben elsősorban európaiak vettek részt, a kisebb kelet-ázsiai résztvevők körében következetes eredmények születtek. Ezek az eredmények kritikus betekintést nyújtottak a stroke patogenezisébe, amelyek a jövőbeni kutatások alapjául szolgálhatnak, eszközöket fejlesztettek ki a genetikai kockázat előrejelzésére a származáson keresztül, és azonosították a beavatkozás lehetséges gyógyszeres célpontjait.

Referencia:

• Mishra, A., Malik, R., Hachiya, T. et al. (2022). Die Schlaganfallgenetik beeinflusst die Entwicklung von Arzneimitteln und die Risikovorhersage bei allen Abstammungslinien. Natur. doi: https://doi.org/10.1038/s41586-022-05165-3 https://www.nature.com/articles/s41586-022-05165-3

.