Kokie genetiniai ryšiai yra insulto patogenezėje tarp skirtingų kilmės grupių?

Kokie genetiniai ryšiai yra insulto patogenezėje tarp skirtingų kilmės grupių?

Neseniai paskelbtame tyrime Gamta Tyrėjai nustatė genetinius ryšius su insulto patogeneze.

Lernen: Die Schlaganfallgenetik beeinflusst die Entwicklung von Arzneimitteln und die Risikovorhersage bei allen Abstammungslinien. Bildquelle: sfam_photo/Shutterstock

Insultas sukelia maždaug 12% mirčių visame pasaulyje ir yra antra pagrindinė mirties priežastis. Insultą daugiausia sukelia smegenų išemija, o rečiau – intracerebrinis kraujavimas (ICH). Pagrindiniai etiologiniai smegenų išemijos potipiai yra kardioembolinis insultas (CES), stambiųjų arterijų aterosklerozinis insultas (LAS) ir smulkiųjų kraujagyslių insultas (SVS).

Insulto potipių dažnis skiriasi priklausomai nuo protėvių, o afrikiečiams ir azijiečiams ICH ir SVS paplitimas yra didesnis nei europiečių. Su insultu susiję genetiniai lokusai buvo nustatyti pirmiausia Europos protėvių asmenims. Iki šiol atlikta išsamiausia genomo asociacijos tyrimo (GWAS) metaanalizė (MEGASTROKE) nustatė 32 insulto rizikos lokusus.

Tyrimas ir rezultatai

Šiame tyrime mokslininkai ištyrė genetines asociacijas su insulto patogeneze. Fiksuoto poveikio atvirkštinės dispersijos svertinė (IVW) GWAS metaanalizė apėmė 29 populiacijos kohortas, kuriose buvo 110 182 insultą patyrę pacientai ir 1 503 898 kontrolinės grupės. Tyrimo populiacija apėmė šių protėvių asmenis: europiečių, Rytų Azijos, afroamerikiečių, Pietų Azijos ir ispanų.

Analizės buvo atliekamos kiekvienam išeminiam insultui (AIS), nepaisant potipio, išeminio insulto potipio (ICH, SVS, CES, LAS) ir kiekvieno insulto (AS). Atliekant IVW metaanalizę, daugiau nei 7,5 milijono vieno nukleotido polimorfizmų (SNP) buvo ištirta dėl sąsajų su insultu. Tyrėjai nustatė su insultu susijusius variantus 60 lokusų, turinčių didelę reikšmę genomui, įskaitant 33 naujus lokusus.

Dauguma šių lokusų asociacijų buvo su AS (48, 22 nauji) ir AIS (48, 18 naujų). Kai kurioms grupėms AIS potipių nebuvo. Nepaisant to, septynių SVS lokusų, aštuonių CES ir keturių LAS lokusų genomo reikšmė buvo pasiekta. Kryžminės linijos metaanalizėse buvo pasiekta 53 lokusų genomo reikšmė. Trisdešimt penki lokusai buvo genomo pločio reikšmingi europiečiams, šeši Rytų Azijos, du afroamerikiečiai ir vienas Pietų Azijos gyventojams.

Buvo nustatyti trys nauji genomo mastu reikšmingi AS lokusai antrinėje kryžminėje GWAS, naudojant daugelio protėvių genetinės asociacijos metaregresiją (MR-MEGA). Be to, europiečiams ir Rytų Azijos gyventojams buvo atlikta antrinė GWAS (MTAG) daugelio savybių analizė, siekiant pagerinti AIS potipių statistinę galią įtraukiant su insulto potipiais susijusias savybes.

Europiečiams autoriai nustatė 11 papildomų lokusų, susijusių su LAS, penkis su SVS ir tris su CES. Pirminės (IVW) ir antrinės (MTAG ir MR-MEGA) analizės metu iš viso 89 (įskaitant 61 naują) lokusai buvo nustatyti kaip insulto rizikos lokusai.

Įvairiapusio genais pagrįsto asociacijos tyrimo 2 (VEGAS2) kelių analizė parodė reikšmingą insulto rizikos lokusų praturtėjimą keliuose, susijusiuose su 1) neigiamu krešėjimo reguliavimu, 2) aminogalinių glutamato liekanų karboksilinimu, kad suaktyvintų su krešėjimu susijusius baltymus, ir 3) keliuose, kuriuose dalyvauja signalizacijos receptoriai.

Tada buvo įgyvendintas trijų krypčių požiūris į genomiškai valdomų vaistų atradimą insulto prevencijai / gydymui. Pirma, autoriai pastebėjo reikšmingą genomų praturtėjimą, kad būtų galima pakeisti su insultu susijusius genus vaistams skirtuose hematopoetinių organų ir kraujo genuose.

Antra, naudojant Trans-Phar, siekiant įvertinti neigiamas koreliacijas tarp genetiškai nulemtų ir junginių reguliuojamų genų ekspresijos profilių, autoriai pastebėjo neigiamas GR.32191 (tromboksano A2 receptorių antagonisto) koreliacijas CES ir BRD.A22514244 (vaisto tikslas nežinomas) SVS atveju. Trečia, jie nustatė priežastinį ryšį tarp devynių plazmos baltymų ir insulto rizikos, naudojant baltymų kiekybinius bruožus (pQTL).

Be to, komanda ištyrė, ar genetinės rizikos balas (GRS), pagrįstas rizikos lokusais iš kryžminių protėvių IVW metaanalizių AS, galėtų nustatyti asmenis, kuriems yra padidėjusi AIS rizika, atsižvelgiant į klinikinius rizikos veiksnius penkiuose klinikiniuose tyrimuose, kuriuose dalyvavo visos kardiometabolinės ligos. Pirminėje analizėje dalyvavo 51 288 europiečiai; Iš jų 960 sukūrė AIS per trejus metus. Didesnis GIGASTROKE-GRS buvo susijęs su padidėjusia AIS rizika europiečiams. Šis ryšys buvo tvirtesnis nei ankstesnis MEGASTROKE GRS.

Išvados

GWAS metaanalizė, kurioje dalyvavo daugiau nei 1,6 milijono dalyvių iš penkių skirtingų protėvių, nustatė 89 insulto rizikos vietas ir insulto potipius. Šešiasdešimt lokusų buvo identifikuoti atliekant pirminę IVW analizę ir 29 pagal antrinę MTAG ir MR-MEGA analizę. Visose giminėse buvo didelis jautrumas insultui. Šių lokusų patikimumo lygis buvo vidutinis/aukštas 87 % pirminės rizikos lokusų ir 60 % antrinių lokusų.

Naudodami duomenis iš penkių klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo pacientai, sergantys kardiometabolinėmis ligomis, autoriai parodė, kad kryžminės linijos GRS prognozuoja išeminį insultą nepriklausomai nuo klinikinių rizikos veiksnių. Nors bandymuose daugiausia dalyvavo europiečiai, nuoseklūs rezultatai buvo rasti tarp mažesnių Rytų Azijos dalyvių. Šie rezultatai suteikė kritinių įžvalgų apie insulto patogenezę, kuri gali būti būsimų tyrimų pagrindas, sukūrė priemones, skirtas numatyti genetinę riziką visoje linijoje, ir nustatė galimus vaistų taikinius intervencijai.

Nuoroda:

• Mishra, A., Malik, R., Hachiya, T. et al. (2022). Die Schlaganfallgenetik beeinflusst die Entwicklung von Arzneimitteln und die Risikovorhersage bei allen Abstammungslinien. Natur. doi: https://doi.org/10.1038/s41586-022-05165-3 https://www.nature.com/articles/s41586-022-05165-3

.