Kādi ģenētiskie savienojumi pastāv insulta patoģenēzē starp dažādām izcelsmes grupām?

Kādi ģenētiskie savienojumi pastāv insulta patoģenēzē starp dažādām izcelsmes grupām?

Nesenā pētījumā, kas publicēts Daba Pētnieki identificēja ģenētiskās saiknes ar insulta patoģenēzi.

Lernen: Die Schlaganfallgenetik beeinflusst die Entwicklung von Arzneimitteln und die Risikovorhersage bei allen Abstammungslinien. Bildquelle: sfam_photo/Shutterstock

Insults izraisa aptuveni 12% nāves gadījumu visā pasaulē un ir otrais galvenais nāves cēlonis. Insultu galvenokārt izraisa smadzeņu išēmija un retāk intracerebrāla asiņošana (ICH). Galvenie smadzeņu išēmijas etioloģiskie apakštipi ir kardioemboliskais insults (CES), lielo artēriju aterosklerotiskais insults (LAS) un mazo asinsvadu insults (SVS).

Insulta apakštipu biežums atšķiras atkarībā no senčiem, un ICH un SVS izplatība ir lielāka afrikāņiem un aziātiem, salīdzinot ar eiropiešiem. Ar insultu saistīti ģenētiskie loki ir identificēti galvenokārt Eiropas senču indivīdiem. Visaptverošākā genoma mēroga asociācijas pētījuma (GWAS) metaanalīze (MEGASTROKE) līdz šim ir identificējusi 32 insulta riska lokusus.

Pētījums un rezultāti

Šajā pētījumā pētnieki pārbaudīja ģenētiskās asociācijas ar insulta patoģenēzi. Fiksētā efekta apgrieztās dispersijas svērtā (IVW) GWAS metaanalīze ietvēra 29 uz populāciju balstītas kohortas ar 110 182 insulta pacientiem un 1 503 898 kontroles grupām. Pētījuma populācijā ietilpa indivīdi ar šādiem senčiem: Eiropas, Austrumāzijas, afroamerikāņu, Dienvidāzijas un spāņu izcelsmes.

Analīzes tika veiktas katram išēmiskajam insultam (AIS) neatkarīgi no apakštipa, išēmiskā insulta apakštipa (ICH, SVS, CES, LAS) un katra insulta (AS). IVW metaanalīzēs tika pārbaudīti vairāk nekā 7,5 miljoni viena nukleotīda polimorfismu (SNP), lai noteiktu saistību ar insultu. Pētnieki identificēja ar insultu saistītus variantus 60 lokos ar genoma mēroga nozīmi, tostarp 33 jaunus lokusus.

Lielākā daļa asociāciju šiem lokusiem bija ar AS (48, 22 jauni) un AIS (48, 18 jauni). Dažām kohortām AIS apakštipi nebija pieejami. Neskatoties uz to, genoma mēroga nozīme tika sasniegta septiņiem SVS lokiem, astoņiem CES un četriem LAS. Starplīniju metaanalīzēs genoma mēroga nozīme tika sasniegta 53 lokusiem. Trīsdesmit pieci loki bija genoma mēroga nozīmīgi eiropiešiem, seši Austrumāzijas iedzīvotājiem, divi afroamerikāņiem un viens Dienvidāzijas iedzīvotājiem.

Sekundārā starpsenču GWAS tika identificēti trīs jauni genoma mēroga nozīmīgi AS lokusi, izmantojot daudzu senču ģenētiskās asociācijas metaregresiju (MR-MEGA). Turklāt eiropiešiem un Austrumāzijas iedzīvotājiem tika veiktas GWAS (MTAG) sekundārās vairāku iezīmju analīzes, lai uzlabotu AIS apakštipu statistisko jaudu, iekļaujot insulta apakštipu korelācijas pazīmes.

Eiropiešiem autori identificēja 11 papildu lokusus, kas saistīti ar LAS, piecus ar SVS un trīs ar CES. Primārajā (IVW) un sekundārajā (MTAG un MR-MEGA) analīzēs kā insulta riska lokusus identificēja pavisam 89 (tostarp 61 jaunu) lokusus.

Daudzpusīgā uz gēniem balstītā asociācijas pētījuma 2 (VEGAS2) ceļu analīze parādīja būtisku insulta riska lokusu bagātināšanos ceļos, kas saistīti ar 1) negatīvu koagulācijas regulēšanu, 2) aminoterminālo glutamāta atlikumu karboksilēšanu, lai aktivizētu ar koagulāciju saistītus proteīnus, un 3) ceļiem, kurus regulē receptoru tiešraides2.

Pēc tam tika īstenota trīsvirzienu pieeja genomiski vadītu zāļu atklāšanai insulta profilaksei/ārstēšanai. Pirmkārt, autori novēroja ievērojamu genomu bagātināšanu, lai pārvietotu zāles (GREP) ar insultu saistītos gēnos zāļu mērķa gēnos asinsrades orgāniem un asinīm.

Otrkārt, izmantojot Trans-Phar, lai novērtētu negatīvas korelācijas starp ģenētiski noteiktajiem un savienojumu regulētajiem gēnu ekspresijas profiliem, autori novēroja negatīvas korelācijas starp GR.32191 (tromboksāna A2 receptoru antagonists) CES un BRD.A22514244 (zāļu mērķis nav zināms) attiecībā uz SVS. Treškārt, viņi atklāja cēloņsakarības starp deviņiem plazmas proteīniem un insulta risku, izmantojot proteīna kvantitatīvo iezīmju lokus (pQTL).

Turklāt komanda pārbaudīja, vai ģenētiskā riska rādītājs (GRS), kas balstīts uz riska lokusiem no AS savstarpējās IVW metaanalīzēm, varētu identificēt personas ar paaugstinātu AIS risku, ņemot vērā klīniskos riska faktorus piecos klīniskajos pētījumos visā kardiometabolisko slimību spektrā. Primārā analīze ietvēra 51 288 eiropiešus; No tiem 960 izstrādāja AIS trīs gadu laikā. Augstāks GIGASTROKE-GRS bija saistīts ar paaugstinātu AIS risku eiropiešiem. Šis savienojums bija izturīgāks nekā iepriekšējam MEGASTROKE GRS.

Secinājumi

GWAS metaanalīzes, kurās piedalījās vairāk nekā 1,6 miljoni dalībnieku no pieciem dažādiem senčiem, identificēja 89 insulta riska vietas un insulta apakštipus. Sešdesmit lokusus identificēja ar primāro IVW analīzi un 29 ar sekundāro MTAG un MR-MEGA analīzi. Visās izcelsmēs bija ievērojama uzņēmība pret insultu. Šo lokusu ticamības līmenis bija vidējs/augsts 87% primārā riska lokusu un 60% sekundāro lokusu.

Izmantojot piecus klīniskos pētījumus pacientiem ar kardiometaboliskām slimībām, autori parādīja, ka starplīnijas GRS paredzēja išēmisku insultu neatkarīgi no klīniskajiem riska faktoriem. Lai gan izmēģinājumos galvenokārt piedalījās eiropieši, mazākiem Austrumāzijas dalībniekiem tika atrasti konsekventi rezultāti. Šie rezultāti ir snieguši kritisku ieskatu insulta patoģenēzē, kas var kalpot par pamatu turpmākiem pētījumiem, izstrādāti instrumenti, lai prognozētu ģenētisko risku visā ciltsrakstā, un identificēti iespējamie zāļu mērķi intervencei.

Atsauce:

• Mishra, A., Malik, R., Hachiya, T. et al. (2022). Die Schlaganfallgenetik beeinflusst die Entwicklung von Arzneimitteln und die Risikovorhersage bei allen Abstammungslinien. Natur. doi: https://doi.org/10.1038/s41586-022-05165-3 https://www.nature.com/articles/s41586-022-05165-3

.