Welke genetische verbindingen zijn er in de pathogenese van een beroerte tussen verschillende afstammingsgroepen?

Welke genetische verbindingen zijn er in de pathogenese van een beroerte tussen verschillende afstammingsgroepen?

Uit een recente studie gepubliceerd in Natuur Onderzoekers identificeerden genetische verbanden met de pathogenese van een beroerte.

Lernen: Die Schlaganfallgenetik beeinflusst die Entwicklung von Arzneimitteln und die Risikovorhersage bei allen Abstammungslinien. Bildquelle: sfam_photo/Shutterstock

Beroerte is verantwoordelijk voor ongeveer 12% van de sterfgevallen wereldwijd en is de tweede belangrijkste doodsoorzaak. Een beroerte wordt voornamelijk veroorzaakt door cerebrale ischemie en, minder vaak, door intracerebrale bloeding (ICH). De belangrijkste etiologische subtypes van cerebrale ischemie zijn cardio-embolische beroerte (CES), atherosclerotische beroerte van de grote slagader (LAS) en beroerte van kleine bloedvaten (SVS).

De frequentie van subtypes van een beroerte varieert per afkomst, waarbij de prevalentie van ICH en SVS bij Afrikanen en Aziaten hoger is dan bij Europeanen. Met een beroerte geassocieerde genetische loci zijn voornamelijk geïdentificeerd bij individuen van Europese afkomst. De meest uitgebreide meta-analyse van het genoombrede associatieonderzoek (GWAS) (MEGASTROKE) tot nu toe heeft 32 loci met een risico op een beroerte geïdentificeerd.

Het onderzoek en de resultaten

In de huidige studie onderzochten onderzoekers genetische associaties met pathogenese van een beroerte. De inverse variantie-gewogen (IVW) GWAS-meta-analyse met vast effect omvatte 29 populatiegebaseerde cohorten met 110.182 patiënten met een beroerte en 1.503.898 controles. De onderzoekspopulatie omvatte personen van de volgende afkomst: Europees, Oost-Aziatisch, Afro-Amerikaans, Zuid-Aziatisch en Spaans.

Er werden analyses uitgevoerd voor elke ischemische beroerte (AIS), ongeacht het subtype, het ischemische beroerte-subtype (ICH, SVS, CES, LAS) en elke beroerte (AS). In IVW-meta-analyses werden meer dan 7,5 miljoen single nucleotide polymorphisms (SNPs) getest op associaties met een beroerte. De onderzoekers identificeerden op 60 loci met een beroerte geassocieerde varianten met genoombrede betekenis, waaronder 33 nieuwe loci.

De meeste associaties voor deze loci waren bij AS (48, 22 nieuw) en AIS (48, 18 nieuw). Voor sommige cohorten waren AIS-subtypen niet beschikbaar. Niettemin werd genoombrede significantie bereikt voor zeven loci voor SVS, acht voor CES en vier voor LAS. In cross-lineage meta-analyses werd genoombrede significantie bereikt voor 53 loci. Vijfendertig loci waren genoombreed significant bij Europeanen, zes bij Oost-Aziaten, twee bij Afro-Amerikanen en één bij Zuid-Aziaten.

Er werden drie nieuwe genoombrede significante loci geïdentificeerd voor AS in een secundaire GWAS met meerdere voorouders, met behulp van genetische associatie-meta-regressie met meerdere voorouders (MR-MEGA). Bovendien werden secundaire multi-kenmerkenanalyses van GWAS (MTAG) uitgevoerd bij Europeanen en Oost-Aziaten om de statistische kracht van AIS-subtypen te verbeteren door met het subtype van een beroerte gecorreleerde kenmerken op te nemen.

Bij Europeanen identificeerden de auteurs elf extra loci geassocieerd met LAS, vijf met SVS en drie met CES. In primaire (IVW) en secundaire (MTAG en MR-MEGA) analyses werden in totaal 89 (waaronder 61 nieuwe) loci geïdentificeerd als loci met risico op een beroerte.

Pathway-analyse van de veelzijdige, op genen gebaseerde associatiestudie 2 (VEGAS2) toonde een significante verrijking aan van loci voor het risico op een beroerte in routes die betrokken zijn bij 1) de negatieve regulatie van stolling, 2) de carboxylering van amino-terminale glutamaatresiduen om coagulatie-gerelateerde eiwitten te activeren, en 3) de routes die worden gereguleerd door de angiopoëtinereceptor. Tie2-gemedieerde signalering is erbij betrokken.

Vervolgens werd een drieledige aanpak voor genomisch gestuurde geneesmiddelenontdekking voor de preventie/behandeling van beroertes geïmplementeerd. Ten eerste observeerden de auteurs een significante verrijking van genomen voor het herpositioneren van medicijnen (GREP) voor met beroerte geassocieerde genen in medicijndoelgenen voor hematopoietische organen en bloed.

Ten tweede hebben de auteurs, met behulp van Trans-Phar om negatieve correlaties tussen genetisch bepaalde en door verbindingen gereguleerde genexpressieprofielen te beoordelen, negatieve correlaties waargenomen van GR.32191 (tromboxaan A2-receptorantagonist) voor CES en BRD.A22514244 (medicijndoelwit onbekend) voor SVS. Ten derde vonden ze causale verbanden tussen negen plasma-eiwitten en het risico op een beroerte met behulp van Protein Quantitative Trait Loci (pQTL).

Daarnaast onderzocht het team of een genetische risicoscore (GRS), gebaseerd op risicoloci uit cross-voorouderlijke IVW-meta-analyses van AS, individuen met een verhoogd risico op AIS zou kunnen identificeren door rekening te houden met klinische risicofactoren in vijf klinische onderzoeken over het hele spectrum van cardiometabolische ziekten. De primaire analyse omvatte 51.288 Europeanen; Hiervan hebben er 960 in een periode van drie jaar AIS ontwikkeld. Hogere GIGASTROKE-GRS werd geassocieerd met een verhoogd risico op AIS bij Europeanen. Deze verbinding was robuuster dan die van de vorige MEGASTROKE GRS.

Conclusies

De GWAS-meta-analyses van meer dan 1,6 miljoen deelnemers uit vijf verschillende voorouders identificeerden 89 risicolocaties voor een beroerte en subtypes van een beroerte. Zestig loci werden geïdentificeerd door primaire IVW-analyses en 29 door secundaire MTAG- en MR-MEGA-analyses. Er was een significante gevoeligheid voor beroerte in alle lijnen. Het betrouwbaarheidsniveau voor deze loci was gemiddeld/hoog voor 87% van de loci met primair risico en 60% van de secundaire loci.

Met behulp van gegevens uit vijf klinische onderzoeken bij patiënten met cardiometabole ziekten toonden de auteurs aan dat cross-lineage GRS een ischemische beroerte voorspelde, onafhankelijk van klinische risicofactoren. Hoewel bij de onderzoeken voornamelijk Europeanen betrokken waren, werden consistente resultaten gevonden onder kleinere Oost-Aziatische deelnemers. Deze resultaten hebben cruciale inzichten opgeleverd in de pathogenese van een beroerte die kunnen dienen als basis voor toekomstig onderzoek, hebben instrumenten ontwikkeld om genetische risico's over de hele linie te voorspellen en hebben potentiële medicijndoelen voor interventie geïdentificeerd.

Referentie:

• Mishra, A., Malik, R., Hachiya, T. et al. (2022). Die Schlaganfallgenetik beeinflusst die Entwicklung von Arzneimitteln und die Risikovorhersage bei allen Abstammungslinien. Natur. doi: https://doi.org/10.1038/s41586-022-05165-3 https://www.nature.com/articles/s41586-022-05165-3

.