Jakie powiązania genetyczne występują w patogenezie udaru mózgu pomiędzy różnymi grupami pochodzenia?

Jakie powiązania genetyczne występują w patogenezie udaru mózgu pomiędzy różnymi grupami pochodzenia?

W niedawnym badaniu opublikowanym w Natura Naukowcy zidentyfikowali powiązania genetyczne z patogenezą udaru.

Lernen: Die Schlaganfallgenetik beeinflusst die Entwicklung von Arzneimitteln und die Risikovorhersage bei allen Abstammungslinien. Bildquelle: sfam_photo/Shutterstock

Udar mózgu jest przyczyną około 12% zgonów na świecie i jest drugą najczęstszą przyczyną zgonów. Udar jest spowodowany głównie niedokrwieniem mózgu i rzadziej krwotokiem śródmózgowym (ICH). Główne podtypy etiologiczne niedokrwienia mózgu to udar sercowo-zatorowy (CES), udar miażdżycowy dużej tętnicy (LAS) i udar małych naczyń (SVS).

Częstość podtypów udaru różni się w zależności od pochodzenia, przy czym częstość występowania ICH i SVS jest większa u Afrykanów i Azjatów w porównaniu z Europejczykami. Loci genetyczne związane z udarem zidentyfikowano głównie u osób pochodzenia europejskiego. W najbardziej wszechstronnej jak dotąd metaanalizie badania asocjacyjnego całego genomu (GWAS) (MEGASTROKE) zidentyfikowano 32 loci ryzyka udaru.

Badanie i wyniki

W niniejszym badaniu naukowcy zbadali powiązania genetyczne z patogenezą udaru. Metaanaliza GWAS ważona odwrotną wariancją o ustalonym efekcie (IVW) objęła 29 kohort populacyjnych obejmujących 110 182 pacjentów z udarem i 1 503 898 osób z grupy kontrolnej. Badana populacja obejmowała osoby o następującym pochodzeniu: europejskim, wschodnioazjatyckim, afroamerykańskim, południowoazjatyckim i latynoskim.

Analizy przeprowadzono dla każdego udaru niedokrwiennego (AIS), niezależnie od podtypu, podtypu udaru niedokrwiennego (ICH, SVS, CES, LAS) i każdego udaru (AS). W metaanalizach IVW zbadano ponad 7,5 miliona polimorfizmów pojedynczego nukleotydu (SNP) pod kątem związku z udarem. Naukowcy zidentyfikowali warianty związane z udarem w 60 loci o znaczeniu dla całego genomu, w tym 33 nowe loci.

Większość powiązań dla tych loci dotyczyła AS (48, 22 nowe) i AIS (48, 18 nowe). Podtypy AIS nie były dostępne w przypadku niektórych kohort. Niemniej jednak znaczenie dla całego genomu osiągnięto dla siedmiu loci dla SVS, ośmiu dla CES i czterech dla LAS. W metaanalizach międzyliniowych znaczenie całego genomu osiągnięto w przypadku 53 loci. Trzydzieści pięć loci było istotnych dla całego genomu u Europejczyków, sześć u mieszkańców Azji Wschodniej, dwa u Afroamerykanów i jedno u mieszkańców Azji Południowej.

Zidentyfikowano trzy nowe, istotne dla całego genomu loci dla AS w GWAS wtórnym między przodkami przy użyciu metaregresji asocjacji genetycznych wielu przodków (MR-MEGA). Ponadto przeprowadzono wtórne analizy wielocechowe GWAS (MTAG) u Europejczyków i mieszkańców Azji Wschodniej w celu poprawy mocy statystycznej podtypów AIS poprzez uwzględnienie cech skorelowanych z podtypem udaru.

U Europejczyków autorzy zidentyfikowali 11 dodatkowych loci związanych z LAS, pięć z SVS i trzy z CES. W analizach pierwotnych (IVW) i wtórnych (MTAG i MR-MEGA) zidentyfikowano łącznie 89 loci (w tym 61 nowych) jako loci ryzyka udaru.

Analiza szlaków wszechstronnego badania asocjacyjnego opartego na genach 2 (VEGAS2) wykazała znaczne wzbogacenie loci ryzyka udaru w szlaki zaangażowane w 1) negatywną regulację krzepnięcia, 2) karboksylację reszt glutaminianu na końcu aminowym w celu aktywacji białek związanych z krzepnięciem oraz 3) szlaki regulowane przez sygnalizację za pośrednictwem receptora angiopoetyny Tie2.

Następnie wdrożono trójtorowe podejście do odkrywania leków pod kontrolą genomu w celu zapobiegania i leczenia udaru. Po pierwsze, autorzy zaobserwowali znaczące wzbogacenie genomów pod kątem repozycjonowania leków (GREP) pod kątem genów związanych z udarem w genach docelowych leków dla narządów krwiotwórczych i krwi.

Po drugie, stosując Trans-Phar do oceny ujemnych korelacji między genetycznie określonymi i regulowanymi przez związek profilami ekspresji genów, autorzy zaobserwowali ujemne korelacje GR.32191 (antagonista receptora tromboksanu A2) dla CES i BRD.A22514244 (nieznany cel leku) dla SVS. Po trzecie, za pomocą loci cech ilościowych białek (pQTL) odkryli związek przyczynowy między dziewięcioma białkami osocza a ryzykiem udaru.

Ponadto zespół zbadał, czy skala ryzyka genetycznego (GRS) oparta na loci ryzyka z metaanaliz IVW ZZSK obejmujących różne przodki może zidentyfikować osoby o podwyższonym ryzyku wystąpienia AIS poprzez uwzględnienie klinicznych czynników ryzyka w pięciu badaniach klinicznych obejmujących spektrum chorób kardiometabolicznych. Podstawowa analiza objęła 51 288 Europejczyków; Spośród nich 960 rozwinęło AIS w ciągu trzech lat. Wyższy wynik GIGASTROKE-GRS był powiązany ze zwiększonym ryzykiem AIS u Europejczyków. To połączenie było solidniejsze niż w poprzednim MEGASTROKE GRS.

Wnioski

Metaanaliza GWAS, w której wzięło udział ponad 1,6 miliona uczestników pochodzących z pięciu różnych przodków, zidentyfikowała 89 lokalizacji i podtypów ryzyka udaru. Za pomocą pierwotnych analiz IVW zidentyfikowano sześćdziesiąt loci, a 29 za pomocą wtórnych analiz MTAG i MR-MEGA. Stwierdzono znaczną podatność na udar we wszystkich liniach. Poziom ufności dla tych loci był średni/wysoki dla 87% pierwotnych loci ryzyka i 60% wtórnych loci.

Wykorzystując dane z pięciu badań klinicznych z udziałem pacjentów z chorobami kardiometabolicznymi, autorzy wykazali, że krzyżowy test GRS umożliwia przewidywanie udaru niedokrwiennego mózgu niezależnie od klinicznych czynników ryzyka. Chociaż w badaniach uczestniczyli głównie Europejczycy, spójne wyniki uzyskano wśród mniejszych uczestników z Azji Wschodniej. Wyniki te dostarczyły krytycznego wglądu w patogenezę udaru, który może posłużyć jako podstawa przyszłych badań, opracowały narzędzia do przewidywania ryzyka genetycznego w całej linii oraz zidentyfikowały potencjalne cele leczenia dla leków.

Odniesienie:

• Mishra, A., Malik, R., Hachiya, T. et al. (2022). Die Schlaganfallgenetik beeinflusst die Entwicklung von Arzneimitteln und die Risikovorhersage bei allen Abstammungslinien. Natur. doi: https://doi.org/10.1038/s41586-022-05165-3 https://www.nature.com/articles/s41586-022-05165-3

.