Que conexões genéticas existem na patogênese do AVC entre diferentes grupos de descendência?

Que conexões genéticas existem na patogênese do AVC entre diferentes grupos de descendência?

Num estudo recente publicado em Natureza Os pesquisadores identificaram ligações genéticas com a patogênese do AVC.

Lernen: Die Schlaganfallgenetik beeinflusst die Entwicklung von Arzneimitteln und die Risikovorhersage bei allen Abstammungslinien. Bildquelle: sfam_photo/Shutterstock

O AVC é responsável por aproximadamente 12% das mortes em todo o mundo e é a segunda principal causa de morte. O AVC é causado principalmente por isquemia cerebral e, menos comumente, por hemorragia intracerebral (HIC). Os principais subtipos etiológicos de isquemia cerebral são acidente vascular cerebral cardioembólico (CES), acidente vascular cerebral aterosclerótico de grandes artérias (LAS) e acidente vascular cerebral de pequenos vasos (SVS).

A frequência dos subtipos de AVC varia de acordo com a ascendência, sendo a prevalência de HIC e SVS aumentada em africanos e asiáticos em comparação com os europeus. Os loci genéticos associados ao AVC foram identificados principalmente em indivíduos de ascendência europeia. A meta-análise do estudo de associação genômica ampla (GWAS) mais abrangente (MEGASTROKE) até o momento identificou 32 loci de risco de AVC.

O estudo e resultados

No presente estudo, os pesquisadores examinaram associações genéticas com a patogênese do AVC. A meta-análise GWAS ponderada pela variância inversa (IVW) de efeito fixo incluiu 29 coortes populacionais com 110.182 pacientes com AVC e 1.503.898 controles. A população do estudo incluiu indivíduos dos seguintes ancestrais: Europeu, Leste Asiático, Afro-Americano, Sul Asiático e Hispânico.

As análises foram realizadas para cada AVC isquêmico (AIS), independentemente do subtipo, subtipo de AVC isquêmico (ICH, SVS, CES, LAS) e cada AVC (AS). Nas meta-análises de IVW, mais de 7,5 milhões de polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) foram testados para associações com acidente vascular cerebral. Os pesquisadores identificaram variantes associadas ao AVC em 60 loci com significado em todo o genoma, incluindo 33 novos loci.

A maioria das associações para esses loci foi com AS (48, 22 novos) e AIS (48, 18 novos). Os subtipos de AIS não estavam disponíveis para algumas coortes. No entanto, a significância genômica ampla foi alcançada para sete loci para SVS, oito para CES e quatro para LAS. Em meta-análises de linhagens cruzadas, a significância genômica ampla foi alcançada para 53 loci. Trinta e cinco loci foram significativos em todo o genoma nos europeus, seis nos asiáticos orientais, dois nos afro-americanos e um nos sul-asiáticos.

Três novos loci significativos em todo o genoma foram identificados para AS em um GWAS de ancestralidade cruzada secundária usando meta-regressão de associação genética multi-ancestral (MR-MEGA). Além disso, análises multicaracterísticas secundárias de GWAS (MTAG) foram realizadas em europeus e asiáticos orientais para melhorar o poder estatístico dos subtipos de AIS, incluindo características correlacionadas ao subtipo de AVC.

Nos europeus, os autores identificaram 11 loci adicionais associados ao LAS, cinco ao SVS e três ao CES. Um total de 89 (incluindo 61 novos) loci foram identificados como loci de risco de AVC em análises primárias (IVW) e secundárias (MTAG e MR-MEGA).

A análise da via do versátil estudo de associação baseado em genes 2 (VEGAS2) mostrou enriquecimento significativo de loci de risco de acidente vascular cerebral em vias envolvidas em 1) a regulação negativa da coagulação, 2) a carboxilação de resíduos de glutamato amino-terminais para ativar proteínas relacionadas à coagulação, e 3) as vias reguladas pela sinalização mediada pelo receptor de angiopoietina Tie2 estão envolvidas.

Em seguida, foi implementada uma abordagem tripla para a descoberta de medicamentos guiados genomicamente para prevenção/tratamento de AVC. Primeiro, os autores observaram um enriquecimento significativo de genomas para reposicionamento de drogas (GREP) para genes associados a AVC em genes alvo de drogas para órgãos hematopoiéticos e sangue.

Em segundo lugar, usando Trans-Phar para avaliar correlações negativas entre perfis de expressão gênica geneticamente determinados e regulados por compostos, os autores observaram correlações negativas de GR.32191 (antagonista do receptor de tromboxano A2) para CES e BRD.A22514244 (alvo do medicamento desconhecido) para SVS. Terceiro, eles encontraram associações causais entre nove proteínas plasmáticas e risco de acidente vascular cerebral usando Protein Quantitative Trait Loci (pQTL).

Além disso, a equipe examinou se uma pontuação de risco genético (GRS) baseada em loci de risco de meta-análises de AS de IVW de ascendência cruzada poderia identificar indivíduos com risco aumentado de EIA, contabilizando fatores de risco clínicos em cinco ensaios clínicos em todo o espectro de doenças cardiometabólicas. A análise primária incluiu 51.288 europeus; Destes, 960 desenvolveram AIS num período de três anos. Um GIGASTROKE-GRS mais elevado foi associado a um risco aumentado de EIA em europeus. Esta conexão era mais robusta que a do MEGASTROKE GRS anterior.

Conclusões

As meta-análises do GWAS de mais de 1,6 milhão de participantes de cinco ancestrais diferentes identificaram 89 locais de risco de AVC e subtipos de AVC. Sessenta loci foram identificados por análises primárias de IVW e 29 por análises secundárias de MTAG e MR-MEGA. Houve suscetibilidade significativa ao acidente vascular cerebral em todas as linhagens. O nível de confiança para estes loci foi médio/alto para 87% dos loci primários de risco e 60% dos loci secundários.

Utilizando dados de cinco ensaios clínicos em pacientes com doenças cardiometabólicas, os autores mostraram que a GRS de linhagem cruzada previu acidente vascular cerebral isquêmico independentemente dos fatores de risco clínicos. Embora os ensaios tenham envolvido principalmente europeus, foram encontrados resultados consistentes entre pequenos participantes do Leste Asiático. Estes resultados forneceram insights críticos sobre a patogênese do AVC que podem servir de base para pesquisas futuras, desenvolveram ferramentas para prever o risco genético em toda a linhagem e identificaram potenciais alvos de medicamentos para intervenção.

Referência:

• Mishra, A., Malik, R., Hachiya, T. et al. (2022). Die Schlaganfallgenetik beeinflusst die Entwicklung von Arzneimitteln und die Risikovorhersage bei allen Abstammungslinien. Natur. doi: https://doi.org/10.1038/s41586-022-05165-3 https://www.nature.com/articles/s41586-022-05165-3

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