Ce conexiuni genetice există în patogeneza accidentului vascular cerebral între diferitele grupuri de descendență?

Ce conexiuni genetice există în patogeneza accidentului vascular cerebral între diferitele grupuri de descendență?

Într-un studiu recent publicat în Natură Cercetătorii au identificat legături genetice cu patogeneza accidentului vascular cerebral.

Lernen: Die Schlaganfallgenetik beeinflusst die Entwicklung von Arzneimitteln und die Risikovorhersage bei allen Abstammungslinien. Bildquelle: sfam_photo/Shutterstock

Accidentul vascular cerebral reprezintă aproximativ 12% din decesele la nivel mondial și este a doua cauză de deces. Accidentul vascular cerebral este cauzat în principal de ischemia cerebrală și, mai rar, de hemoragia intracerebrală (ICH). Principalele subtipuri etiologice de ischemie cerebrală sunt accidentul vascular cerebral cardioembolic (CES), accidentul vascular cerebral aterosclerotic de artere mari (LAS) și accidentul vascular cerebral mic (SVS).

Frecvența subtipurilor de accident vascular cerebral variază în funcție de ascendență, prevalența ICH și SVS fiind crescută la africani și asiatici în comparație cu europeni. Locurile genetice asociate accidentului vascular cerebral au fost identificate în principal la indivizii de origine europeană. Cel mai cuprinzător studiu de asociere la nivelul genomului (GWAS) meta-analiză (MEGASTROKE) până în prezent a identificat 32 de loci de risc de accident vascular cerebral.

Studiul și rezultatele

În studiul de față, cercetătorii au examinat asocierile genetice cu patogeneza accidentului vascular cerebral. Meta-analiză GWAS cu efect fix ponderat cu variația inversă (IVW) a inclus 29 de cohorte bazate pe populație cu 110.182 de pacienți cu AVC și 1.503.898 de controale. Populația studiată a inclus indivizi cu următorii ascendenți: europeni, est-asiatici, afro-americani, sud-asiatici și hispanici.

S-au efectuat analize pentru fiecare accident vascular cerebral ischemic (AIS), indiferent de subtip, subtip de accident vascular cerebral ischemic (ICH, SVS, CES, LAS) și fiecare accident vascular cerebral (AS). În meta-analizele IVW, mai mult de 7,5 milioane de polimorfisme cu nucleotide unice (SNP) au fost testate pentru asocieri cu accidentul vascular cerebral. Cercetătorii au identificat variante asociate accidentului vascular cerebral la 60 de loci cu semnificație la nivelul genomului, inclusiv 33 de loci noi.

Cele mai multe asociații pentru acești loci au fost cu AS (48, 22 noi) și AIS (48, 18 noi). Subtipurile AIS nu au fost disponibile pentru unele cohorte. Cu toate acestea, a fost obținută o semnificație la nivel de genom pentru șapte loci pentru SVS, opt pentru CES și patru pentru LAS. În meta-analizele încrucișate, a fost obținută semnificația la nivelul genomului pentru 53 de loci. Treizeci și cinci de loci au fost semnificativi la nivel de genom la europeni, șase la est-asiatici, doi la afro-americani și unul la sud-asiatici.

Trei noi loci semnificativi la nivelul genomului au fost identificați pentru AS într-un GWAS secundar încrucișat folosind meta-regresia asociației genetice cu mai mulți ascendenți (MR-MEGA). În plus, analizele secundare cu mai multe trăsături ale GWAS (MTAG) au fost efectuate la europeni și est-asiatici pentru a îmbunătăți puterea statistică a subtipurilor AIS prin includerea caracteristicilor corelate cu subtipul accidentului vascular cerebral.

La europeni, autorii au identificat 11 loci suplimentari asociati cu LAS, cinci cu SVS și trei cu CES. Un total de 89 de loci (inclusiv 61 noi) au fost identificați ca loci cu risc de accident vascular cerebral în analizele primare (IVW) și secundare (MTAG și MR-MEGA).

Analiza căii a studiului versatil de asociere bazată pe gene 2 (VEGAS2) a arătat o îmbogățire semnificativă a locilor de risc de accident vascular cerebral în căile implicate în 1) reglarea negativă a coagulării, 2) carboxilarea resturilor de glutamat amino-terminal pentru a activa proteinele legate de coagulare și 3) căile mediate de receptorul Tie2 sunt implicate de semnalul mediat de angiopoietin2.

În continuare, a fost implementată o abordare în trei direcții a descoperirii de medicamente ghidate genomic pentru prevenirea/tratamentul accidentului vascular cerebral. În primul rând, autorii au observat o îmbogățire semnificativă a genomurilor pentru repoziționarea medicamentelor (GREP) pentru genele asociate accidentului vascular cerebral în genele țintă de droguri pentru organele hematopoietice și sânge.

În al doilea rând, folosind Trans-Phar pentru a evalua corelațiile negative între profilurile de expresie genetică determinate genetic și reglate de compus, autorii au observat corelații negative ale GR.32191 (antagonist al receptorului tromboxan A2) pentru CES și BRD.A22514244 (ținta medicamentului necunoscută) pentru SVS. În al treilea rând, au găsit asocieri cauzale între nouă proteine ​​plasmatice și riscul de accident vascular cerebral folosind Protein Quantitative Trait Loci (pQTL).

În plus, echipa a examinat dacă un scor de risc genetic (GRS) bazat pe loci de risc din meta-analizele IVW încrucișate ale SA ar putea identifica persoanele cu risc crescut de AIS prin luarea în considerare a factorilor de risc clinic în cinci studii clinice din spectrul bolilor cardiometabolice. Analiza primară a inclus 51.288 de europeni; Dintre aceștia, 960 au dezvoltat AIS pe o perioadă de trei ani. GIGASTROKE-GRS mai mare a fost asociat cu risc crescut de AIS la europeni. Această conexiune a fost mai robustă decât cea a precedentei MEGASTROKE GRS.

Concluzii

Meta-analizele GWAS a mai mult de 1,6 milioane de participanți din cinci strămoși diferite au identificat 89 de locații cu risc de accident vascular cerebral și subtipuri de accident vascular cerebral. Șaizeci de loci au fost identificați prin analizele IVW primare și 29 prin analizele secundare MTAG și MR-MEGA. A existat o susceptibilitate semnificativă la accident vascular cerebral în toate liniile. Nivelul de încredere pentru acești loci a fost mediu/ridicat pentru 87% din loci primari de risc și 60% din loci secundari.

Folosind date din cinci studii clinice la pacienți cu boli cardiometabolice, autorii au arătat că GRS încrucișat a prezis accidentul vascular cerebral ischemic independent de factorii de risc clinici. Deși studiile au implicat în principal europeni, au fost găsite rezultate consistente în rândul participanților mai mici din Asia de Est. Aceste rezultate au oferit perspective esențiale asupra patogenezei accidentului vascular cerebral care pot servi ca bază pentru cercetări viitoare, au dezvoltat instrumente pentru a prezice riscul genetic în întreaga linie și au identificat potențiale ținte de medicamente pentru intervenție.

Referinţă:

• Mishra, A., Malik, R., Hachiya, T. et al. (2022). Die Schlaganfallgenetik beeinflusst die Entwicklung von Arzneimitteln und die Risikovorhersage bei allen Abstammungslinien. Natur. doi: https://doi.org/10.1038/s41586-022-05165-3 https://www.nature.com/articles/s41586-022-05165-3

.