Aké genetické súvislosti existujú v patogenéze mŕtvice medzi rôznymi skupinami pôvodu?

Aké genetické súvislosti existujú v patogenéze mŕtvice medzi rôznymi skupinami pôvodu?

V nedávnej štúdii publikovanej v Príroda Výskumníci identifikovali genetické väzby na patogenézu mŕtvice.

Lernen: Die Schlaganfallgenetik beeinflusst die Entwicklung von Arzneimitteln und die Risikovorhersage bei allen Abstammungslinien. Bildquelle: sfam_photo/Shutterstock

Mŕtvica predstavuje približne 12 % úmrtí na celom svete a je druhou najčastejšou príčinou smrti. Mŕtvica je spôsobená najmä cerebrálnou ischémiou a menej často intracerebrálnym krvácaním (ICH). Hlavnými etiologickými podtypmi cerebrálnej ischémie sú kardioembolická mŕtvica (CES), aterosklerotická mŕtvica veľkých tepien (LAS) a mŕtvica malých ciev (SVS).

Frekvencia podtypov mozgovej príhody sa líši podľa pôvodu, pričom prevalencia ICH a SVS je zvýšená u Afričanov a Ázijcov v porovnaní s Európanmi. Genetické lokusy súvisiace s mozgovou príhodou boli identifikované predovšetkým u jedincov európskeho pôvodu. Doposiaľ najkomplexnejšia metaanalýza celogenómovej asociácie (GWAS) (MEGASTROKE) identifikovala 32 lokusov rizika mŕtvice.

Štúdia a výsledky

V tejto štúdii výskumníci skúmali genetické asociácie s patogenézou mŕtvice. Metaanalýza GWAS s fixným účinkom s inverzným rozptylom vážená (IVW) zahŕňala 29 populačných kohort so 110 182 pacientmi s cievnou mozgovou príhodou a 1 503 898 kontrolami. Študijná populácia zahŕňala jedincov nasledujúceho pôvodu: Európanov, Východoázijčanov, Afroameričanov, Juhoázijčanov a Hispáncov.

Analýzy sa uskutočnili pre každú ischemickú cievnu mozgovú príhodu (AIS) bez ohľadu na podtyp, podtyp ischemickej cievnej mozgovej príhody (ICH, SVS, CES, LAS) a každú cievnu mozgovú príhodu (AS). V metaanalýzach IVW sa testovalo viac ako 7,5 milióna jednonukleotidových polymorfizmov (SNP) na spojenie s mozgovou príhodou. Výskumníci identifikovali varianty spojené s mŕtvicou na 60 lokusoch s významom pre celý genóm, vrátane 33 nových lokusov.

Najviac asociácií pre tieto lokusy bolo s AS (48, 22 nových) a AIS (48, 18 nových). Pre niektoré kohorty neboli podtypy AIS dostupné. Napriek tomu sa dosiahol celogenómový význam pre sedem lokusov pre SVS, osem pre CES a štyri pre LAS. V metaanalýzach krížových línií sa dosiahol celogenómový význam pre 53 lokusov. Tridsaťpäť lokusov bolo celogenómovo významných u Európanov, šesť u Východoázijčanov, dva u Afroameričanov a jeden u Juhoázijčanov.

Tri nové významné lokusy v celom genóme boli identifikované pre AS v sekundárnom skríženom GWAS pomocou metaregresie genetickej asociácie viacerých predkov (MR-MEGA). Okrem toho sa u Európanov a Východoázijčanov vykonali sekundárne multi-znakové analýzy GWAS (MTAG), aby sa zlepšila štatistická sila podtypov AIS zahrnutím znakov korelujúcich s podtypom mŕtvice.

U Európanov autori identifikovali 11 ďalších lokusov spojených s LAS, päť s SVS a tri s CES. Celkovo 89 (vrátane 61 nových) lokusov bolo identifikovaných ako lokusy rizika cievnej mozgovej príhody v primárnych (IVW) a sekundárnych (MTAG a MR-MEGA) analýzach.

Analýza dráhy všestrannej génovej asociačnej štúdie 2 (VEGAS2) ukázala významné obohatenie lokusov rizika mŕtvice v dráhach zapojených do 1) negatívnej regulácie koagulácie, 2) karboxylácie amino-koncových glutamátových zvyškov na aktiváciu proteínov súvisiacich s koaguláciou a 3) dráh regulovaných signálnym receptorom angiopoetínu. Tie2

Ďalej bol implementovaný trojrozmerný prístup k genomicky riadenému objavovaniu liekov na prevenciu/liečbu mŕtvice. Po prvé, autori pozorovali významné obohatenie genómov na premiestnenie liekov (GREP) pre gény spojené s mozgovou príhodou v cieľových génoch liekov pre hematopoetické orgány a krv.

Po druhé, použitím Trans-Phar na vyhodnotenie negatívnych korelácií medzi geneticky určenými a zlúčeninami regulovanými profilmi génovej expresie autori pozorovali negatívne korelácie GR.32191 (antagonista tromboxanového A2 receptora) pre CES a BRD.A22514244 (cieľ liečiva neznámy) pre SVS. Po tretie, našli kauzálne súvislosti medzi deviatimi plazmatickými proteínmi a rizikom mŕtvice pomocou proteínových kvantitatívnych lokusov (pQTL).

Okrem toho tím skúmal, či skóre genetického rizika (GRS) založené na rizikových lokusoch z krížových IVW metaanalýz AS môže identifikovať jedincov so zvýšeným rizikom AIS zohľadnením klinických rizikových faktorov v piatich klinických štúdiách v celom spektre kardiometabolických ochorení. Primárna analýza zahŕňala 51 288 Európanov; Z nich 960 vyvinulo AIS v priebehu troch rokov. Vyšší GIGASTROKE-GRS bol spojený so zvýšeným rizikom AIS u Európanov. Toto spojenie bolo robustnejšie ako u predchádzajúceho MEGASTROKE GRS.

Závery

Metaanalýzy GWAS od viac ako 1,6 milióna účastníkov z piatich rôznych predkov identifikovali 89 rizikových miest mŕtvice a podtypov mŕtvice. Šesťdesiat lokusov bolo identifikovaných primárnymi IVW analýzami a 29 sekundárnymi MTAG a MR-MEGA analýzami. Vo všetkých líniách bola značná náchylnosť na mozgovú príhodu. Úroveň spoľahlivosti pre tieto lokusy bola stredná/vysoká pre 87 % lokusov primárneho rizika a 60 % sekundárnych lokusov.

Pomocou údajov z piatich klinických štúdií u pacientov s kardiometabolickými ochoreniami autori ukázali, že GRS skrížená línia predpovedala ischemickú cievnu mozgovú príhodu nezávisle od klinických rizikových faktorov. Hoci sa do skúšok primárne zapojili Európania, konzistentné výsledky sa našli medzi menšími účastníkmi východnej Ázie. Tieto výsledky poskytli kritické poznatky o patogenéze mŕtvice, ktoré môžu slúžiť ako základ pre budúci výskum, vyvinuli nástroje na predpovedanie genetického rizika v celej línii a identifikovali potenciálne ciele liekov na intervenciu.

Referencia:

• Mishra, A., Malik, R., Hachiya, T. et al. (2022). Die Schlaganfallgenetik beeinflusst die Entwicklung von Arzneimitteln und die Risikovorhersage bei allen Abstammungslinien. Natur. doi: https://doi.org/10.1038/s41586-022-05165-3 https://www.nature.com/articles/s41586-022-05165-3

.