Kakšne genetske povezave obstajajo v patogenezi možganske kapi med različnimi skupinami porekla?

Kakšne genetske povezave obstajajo v patogenezi možganske kapi med različnimi skupinami porekla?

V nedavni študiji, objavljeni v Narava Raziskovalci so odkrili genetske povezave s patogenezo možganske kapi.

Lernen: Die Schlaganfallgenetik beeinflusst die Entwicklung von Arzneimitteln und die Risikovorhersage bei allen Abstammungslinien. Bildquelle: sfam_photo/Shutterstock

Možganska kap predstavlja približno 12 % smrti po vsem svetu in je drugi vodilni vzrok smrti. Možgansko kap večinoma povzroči cerebralna ishemija in redkeje intracerebralna krvavitev (ICH). Glavne etiološke podvrste možganske ishemije so kardioembolična kap (CES), aterosklerotična kap velikih arterij (LAS) in možganska kap malih žil (SVS).

Pogostnost podtipov možganske kapi se razlikuje glede na prednike, pri čemer je razširjenost ICH in SVS večja pri Afričanih in Azijcih v primerjavi z Evropejci. Genetski lokusi, povezani z možgansko kapjo, so bili identificirani predvsem pri posameznikih evropskega porekla. Najobsežnejša meta-analiza genomske asociacijske študije (GWAS) (MEGASTROKE) do danes je identificirala 32 lokusov tveganja za možgansko kap.

Študija in rezultati

V tej študiji so raziskovalci preučevali genetske povezave s patogenezo možganske kapi. Metaanaliza GWAS s fiksnim učinkom inverzno uteženo varianco (IVW) je vključevala 29 populacijskih kohort s 110.182 bolniki po možganski kapi in 1.503.898 kontrolnimi skupinami. Preučevana populacija je vključevala posameznike naslednjega porekla: evropski, vzhodnoazijski, afroameriški, južnoazijski in hispanski.

Analize so bile izvedene za vsako ishemično možgansko kap (AIS) ne glede na podtip, podtip ishemične možganske kapi (ICH, SVS, CES, LAS) in vsako možgansko kap (AS). V metaanalizah IVW je bilo testiranih več kot 7,5 milijona polimorfizmov posameznega nukleotida (SNP) glede povezav z možgansko kapjo. Raziskovalci so identificirali različice, povezane z možgansko kapjo, na 60 lokusih s pomenom za celoten genom, vključno s 33 novimi lokusi.

Največ povezav za te lokuse je bilo z AS (48, 22 novih) in AIS (48, 18 novih). Podtipi AIS za nekatere kohorte niso bili na voljo. Kljub temu je bil pomen v celotnem genomu dosežen za sedem lokusov za SVS, osem za CES in štiri za LAS. V metaanalizah navzkrižnih linij je bil pomen za celoten genom dosežen za 53 lokusov. Petintrideset lokusov je bilo pomembnih za celoten genom pri Evropejcih, šest pri vzhodnih Azijcih, dva pri Afroameričanih in eden pri Južnih Azijcih.

Trije novi pomembni lokusi na celotnem genomu so bili identificirani za AS v sekundarnem navzkrižnem GWAS prednikov z uporabo meta-regresije genetske asociacije več prednikov (MR-MEGA). Poleg tega so bile pri Evropejcih in vzhodnih Azijcih izvedene sekundarne analize več lastnosti GWAS (MTAG), da bi izboljšali statistično moč podtipov AIS z vključitvijo značilnosti, povezanih s podtipom možganske kapi.

V Evropi so avtorji identificirali 11 dodatnih lokusov, povezanih z LAS, pet s SVS in tri s CES. V primarni (IVW) in sekundarni (MTAG in MR-MEGA) analizi je bilo opredeljenih skupno 89 (vključno z 61 novimi) lokusov kot lokusov tveganja za možgansko kap.

Analiza poti vsestranske študije povezav, ki temelji na genih 2 (VEGAS2), je pokazala znatno obogatitev lokusov tveganja za možgansko kap v poteh, vključenih v 1) negativno regulacijo koagulacije, 2) karboksilacijo amino-terminalnih glutamatnih ostankov za aktiviranje proteinov, povezanih s koagulacijo, in 3) poti, ki jih uravnava angiopoetin receptor Tie2 vključena je signalizacija.

Nato je bil izveden tristranski pristop k genomsko vodenemu odkrivanju zdravil za preprečevanje/zdravljenje kapi. Prvič, avtorji so opazili znatno obogatitev genomov za repozicioniranje zdravil (GREP) za gene, povezane z možgansko kapjo, v ciljnih genih za zdravila za hematopoetske organe in kri.

Drugič, z uporabo Trans-Phar za oceno negativnih korelacij med genetsko določenimi in s spojinami reguliranimi profili genske ekspresije so avtorji opazili negativne korelacije GR.32191 (antagonist receptorja tromboksana A2) za CES in BRD.A22514244 (ciljno zdravilo ni znano) za SVS. Tretjič, ugotovili so vzročne povezave med devetimi plazemskimi proteini in tveganjem za možgansko kap z uporabo lokusa kvantitativne lastnosti beljakovin (pQTL).

Poleg tega je skupina preučila, ali lahko ocena genetskega tveganja (GRS), ki temelji na lokusih tveganja iz metaanaliz AS navzkrižnega izvora IVW, identificira posameznike s povečanim tveganjem za AIS z upoštevanjem kliničnih dejavnikov tveganja v petih kliničnih preskušanjih v celotnem spektru kardiometabolnih bolezni. Primarna analiza je vključevala 51.288 Evropejcev; Od tega jih je 960 razvilo AIS v obdobju treh let. Višji GIGASTROKE-GRS je bil povezan s povečanim tveganjem za AIS pri Evropejcih. Ta povezava je bila robustnejša od prejšnje MEGASTROKE GRS.

Sklepi

Metaanalize GWAS več kot 1,6 milijona udeležencev iz petih različnih prednikov so identificirale 89 lokacij tveganja kapi in podtipov kapi. Šestdeset lokusov je bilo identificiranih s primarnimi analizami IVW in 29 s sekundarnimi analizami MTAG in MR-MEGA. V vseh rodovih je bila velika dovzetnost za možgansko kap. Stopnja zaupanja za te lokuse je bila srednja/visoka za 87 % primarnih lokusov tveganja in 60 % sekundarnih lokusov.

Z uporabo podatkov iz petih kliničnih preskušanj pri bolnikih s kardiometaboličnimi boleznimi so avtorji pokazali, da navzkrižni GRS napoveduje ishemično možgansko kap neodvisno od kliničnih dejavnikov tveganja. Čeprav so preskušanja vključevala predvsem Evropejce, so bili ugotovljeni dosledni rezultati med manjšimi vzhodnoazijskimi udeleženci. Ti rezultati so zagotovili kritičen vpogled v patogenezo možganske kapi, ki lahko služi kot podlaga za prihodnje raziskave, razvili so orodja za napovedovanje genetskega tveganja v celotni liniji in opredelili potencialne tarče zdravil za intervencijo.

Referenca:

• Mishra, A., Malik, R., Hachiya, T. et al. (2022). Die Schlaganfallgenetik beeinflusst die Entwicklung von Arzneimitteln und die Risikovorhersage bei allen Abstammungslinien. Natur. doi: https://doi.org/10.1038/s41586-022-05165-3 https://www.nature.com/articles/s41586-022-05165-3

.