Vilka genetiska samband finns det i patogenesen av stroke mellan olika härkomstgrupper?

Vilka genetiska samband finns det i patogenesen av stroke mellan olika härkomstgrupper?

I en nyligen publicerad studie publicerad i Natur Forskare identifierade genetiska kopplingar till strokepatogenes.

Lernen: Die Schlaganfallgenetik beeinflusst die Entwicklung von Arzneimitteln und die Risikovorhersage bei allen Abstammungslinien. Bildquelle: sfam_photo/Shutterstock

Stroke står för cirka 12 % av dödsfallen i världen och är den näst vanligaste dödsorsaken. Stroke orsakas främst av cerebral ischemi och, mindre vanligt, av intracerebral blödning (ICH). De huvudsakliga etiologiska subtyperna av cerebral ischemi är kardioembolisk stroke (CES), aterosklerotisk stroke i stor artär (LAS) och stroke med små kärl (SVS).

Frekvensen av strokeundertyper varierar beroende på härkomst, med prevalensen av ICH och SVS ökar hos afrikaner och asiater jämfört med européer. Strokeassocierade genetiska loci har identifierats främst hos individer av europeisk härkomst. Den mest omfattande genomomfattande associationsstudien (GWAS) metaanalysen (MEGASTROKE) hittills har identifierat 32 strokeriskloki.

Studien och resultaten

I den aktuella studien undersökte forskare genetiska samband med strokepatogenes. Den invers variansviktade (IVW) GWAS-metaanalysen med fast effekt inkluderade 29 populationsbaserade kohorter med 110 182 strokepatienter och 1 503 898 kontroller. Studiepopulationen inkluderade individer av följande härkomst: europeiska, östasiatiska, afroamerikanska, sydasiatiska och latinamerikanska.

Analyser utfördes för varje ischemisk stroke (AIS) oavsett subtyp, ischemisk strokesubtyp (ICH, SVS, CES, LAS) och varje stroke (AS). I IVW-metaanalyser testades mer än 7,5 miljoner enkelnukleotidpolymorfismer (SNP) för samband med stroke. Forskarna identifierade stroke-associerade varianter vid 60 loci med genomomfattande betydelse, inklusive 33 nya loci.

De flesta associationerna för dessa loci var med AS (48, 22 nya) och AIS (48, 18 nya). AIS-undertyper var inte tillgängliga för vissa kohorter. Ändå uppnåddes genomomfattande betydelse för sju loci för SVS, åtta för CES och fyra för LAS. I metaanalyser över linjen uppnåddes genomgående betydelse för 53 loci. Trettiofem loci var genomomfattande signifikanta hos européer, sex hos östasiater, två hos afroamerikaner och en hos sydasiater.

Tre nya genomomfattande signifikanta loci identifierades för AS i en sekundär GWAS med anor med hjälp av genetisk associationsmeta-regression med flera anor (MR-MEGA). Dessutom utfördes sekundära multi-trait-analyser av GWAS (MTAG) i européer och östasiater för att förbättra den statistiska kraften hos AIS-subtyper genom att inkludera stroke-subtyp-korrelerade egenskaper.

Hos européer identifierade författarna 11 ytterligare loci associerade med LAS, fem med SVS och tre med CES. Totalt 89 (inklusive 61 nya) loci identifierades som stroke risk loci i primära (IVW) och sekundära (MTAG och MR-MEGA) analyser.

Väganalys av den mångsidiga genbaserade associationsstudien 2 (VEGAS2) visade signifikant anrikning av strokeriskloki i vägar involverade i 1) den negativa regleringen av koagulation, 2) karboxyleringen av aminoterminala glutamatrester för att aktivera koagulationsrelaterade proteiner, och 3) de vägar som regleras av den inblandade signalreceptorn Tipoe2-inmedia.

Därefter implementerades ett tredelat tillvägagångssätt för genomiskt styrd läkemedelsupptäckt för förebyggande/behandling av stroke. Först observerade författarna betydande anrikning av genom för repositionering av läkemedel (GREP) för strokeassocierade gener i läkemedelsmålgener för hematopoetiska organ och blod.

För det andra, genom att använda Trans-Phar för att bedöma negativa korrelationer mellan genetiskt bestämda och föreningsreglerade genuttrycksprofiler, observerade författarna negativa korrelationer av GR.32191 (tromboxan A2-receptorantagonist) för CES och BRD.A22514244 (läkemedelsmål okänt) för SVS. För det tredje hittade de orsakssamband mellan nio plasmaproteiner och strokerisk med hjälp av Protein Quantitative Trait Loci (pQTL).

Dessutom undersökte teamet om ett genetiskt riskpoäng (GRS) baserat på riskloci från IVW-metaanalyser av korsande anor av AS kunde identifiera individer med ökad risk för AIS genom att ta hänsyn till kliniska riskfaktorer i fem kliniska prövningar över spektrumet av kardiometabola sjukdomar. Den primära analysen inkluderade 51 288 européer; Av dessa utvecklade 960 AIS under en period av tre år. Högre GIGASTROKE-GRS associerades med ökad risk för AIS hos européer. Denna anslutning var mer robust än den för tidigare MEGASTROKE GRS.

Slutsatser

GWAS-metaanalyserna av mer än 1,6 miljoner deltagare från fem olika anor identifierade 89 strokeriskplatser och strokeundertyper. Sextio loci identifierades av primära IVW-analyser och 29 av sekundära MTAG- och MR-MEGA-analyser. Det fanns en betydande känslighet för stroke över alla linjer. Konfidensnivån för dessa loci var medelhög/hög för 87 % av de primära riskloki och 60 % av de sekundära loci.

Med hjälp av data från fem kliniska prövningar på patienter med kardiometabola sjukdomar visade författarna att GRS förutspådde ischemisk stroke oberoende av kliniska riskfaktorer. Även om försöken i första hand involverade européer, fann man konsekventa resultat bland mindre östasiatiska deltagare. Dessa resultat har gett kritiska insikter i patogenesen av stroke som kan fungera som en grund för framtida forskning, utvecklat verktyg för att förutsäga genetisk risk över hela linjen och identifierat potentiella läkemedelsmål för intervention.

Hänvisning:

• Mishra, A., Malik, R., Hachiya, T. et al. (2022). Die Schlaganfallgenetik beeinflusst die Entwicklung von Arzneimitteln und die Risikovorhersage bei allen Abstammungslinien. Natur. doi: https://doi.org/10.1038/s41586-022-05165-3 https://www.nature.com/articles/s41586-022-05165-3

.