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不同血统群体之间的中风发病机制有何遗传联系？
在《自然》杂志最近发表的一项研究中，研究人员发现了与中风发病机制的遗传联系。学习：中风遗传学影响所有谱系的药物开发和风险预测。图片来源：sfam_photo/Shutterstock 中风约占全球死亡人数的 12%，是第二大死因。中风主要由脑缺血引起，少数情况下由脑出血（ICH）引起。脑缺血的主要病因亚型是心源性卒中（CES）、大动脉粥样硬化性卒中（LAS）和小血管卒中（SVS）。中风亚型的频率因血统而异，非洲人中 ICH 和 SVS 的患病率......
不同血统群体之间的中风发病机制有何遗传联系？
在最近发表的一项研究中 自然 研究人员发现了与中风发病机制的遗传联系。
Lernen: Die Schlaganfallgenetik beeinflusst die Entwicklung von Arzneimitteln und die Risikovorhersage bei allen Abstammungslinien. Bildquelle: sfam_photo/Shutterstock
中风约占全球死亡人数的 12%，是第二大死因。 中风主要由脑缺血引起，少数情况下由脑出血（ICH）引起。 脑缺血的主要病因亚型是心源性卒中（CES）、大动脉粥样硬化性卒中（LAS）和小血管卒中（SVS）。
中风亚型的发生频率因血统而异，与欧洲人相比，非洲人和亚洲人的 ICH 和 SVS 患病率有所增加。 与中风相关的遗传位点主要在欧洲血统的个体中被发现。 迄今为止最全面的全基因组关联研究 (GWAS) 荟萃分析 (MEGASTROKE) 已确定了 32 个中风风险位点。
研究及结果
在本研究中，研究人员检查了与中风发病机制的遗传关联。 固定效应逆方差加权 (IVW) GWAS 荟萃分析包括 29 个基于人群的队列，其中包括 110,182 名中风患者和 1,503,898 名对照者。 研究人群包括以下血统的个体：欧洲人、东亚人、非裔美国人、南亚人和西班牙人。
对每种缺血性卒中 (AIS) 进行分析，无论其亚型、缺血性卒中亚型（ICH、SVS、CES、LAS）以及每次卒中 (AS)。 在 IVW 荟萃分析中，测试了超过 750 万个单核苷酸多态性 (SNP) 与中风的关联。 研究人员在 60 个具有全基因组意义的基因座上发现了与中风相关的变异，其中包括 33 个新基因座。
这些基因座的大多数关联与 AS（48 个、22 个新）和 AIS（48 个、18 个新）。 某些队列无法获得 AIS 亚型。 尽管如此，SVS 的 7 个位点、CES 的 8 个位点和 LAS 的 4 个位点实现了全基因组显着性。 在跨谱系荟萃分析中，53 个基因座实现了全基因组显着性。 欧洲人中有 35 个基因座具有全基因组显着性，东亚人有 6 个，非裔美国人有 2 个，南亚人有 1 个。
使用多祖先遗传关联元回归（MR-MEGA）在二级跨祖先 GWAS 中鉴定出三个新的全基因组重要位点。 此外，在欧洲人和东亚人中进行了 GWAS (MTAG) 二次多特征分析，通过纳入卒中亚型相关特征来提高 AIS 亚型的统计能力。
在欧洲人中，作者确定了另外 11 个与 LAS 相关的基因座，其中 5 个与 SVS 相关，3 个与 CES 相关。 在主要 (IVW) 和次要 (MTAG 和 MR-MEGA) 分析中，共有 89 个（包括 61 个新）位点被确定为卒中风险位点。
多功能基因关联研究 2 (VEGAS2) 的通路分析显示，中风风险位点显着富集在以下通路中：1) 凝血负向调节；2) 氨基末端谷氨酸残基羧化以激活凝血相关蛋白；3) 涉及血管生成素受体 Tie2 介导的信号传导调节通路。
接下来，实施了用于中风预防/治疗的基因组指导药物发现的三管齐下的方法。 首先，作者观察到造血器官和血液的药物靶基因中中风相关基因的重新定位药物（GREP）基因组显着富集。
其次，使用 Trans-Phar 评估遗传决定的基因表达谱和化合物调节的基因表达谱之间的负相关性，作者观察到 CES 的 GR.32191（血栓素 A2 受体拮抗剂）和 SVS 的 BRD.A22514244（药物靶标未知）呈负相关。 第三，他们利用蛋白质数量性状位点（pQTL）发现了九种血浆蛋白与中风风险之间的因果关系。
此外，研究小组还研究了基于 AS 跨血统 IVW 荟萃分析的风险位点的遗传风险评分 (GRS) 是否可以通过考虑五项涉及心脏代谢疾病的临床试验中的临床风险因素来识别 AIS 风险增加的个体。 主要分析包括 51,288 名欧洲人； 其中，960 家历时三年开发了 AIS。 欧洲人中较高的 GIGASTROKE-GRS 与 AIS 风险增加相关。 这种连接比以前的 MEGASTROKE GRS 更坚固。
结论
对来自五个不同血统的超过 160 万名参与者进行的 GWAS 荟萃分析确定了 89 个中风风险部位和中风亚型。 通过初步 IVW 分析鉴定了 60 个位点，通过二次 MTAG 和 MR-MEGA 分析鉴定了 29 个位点。 所有谱系都对中风具有显着的易感性。 对于 87% 的主要风险基因座和 60% 的次要风险基因座，这些基因座的置信水平为中/高。
作者利用来自心脏代谢疾病患者的五项临床试验的数据表明，跨谱系 GRS 可以预测缺血性中风，而与临床危险因素无关。 尽管试验主要涉及欧洲人，但在较小的东亚参与者中也发现了一致的结果。 这些结果为中风的发病机制提供了重要的见解，可以作为未来研究的基础，开发了预测整个谱系遗传风险的工具，并确定了潜在的干预药物靶点。
参考：
- Mishra, A., Malik, R., Hachiya, T. et al. (2022). Die Schlaganfallgenetik beeinflusst die Entwicklung von Arzneimitteln und die Risikovorhersage bei allen Abstammungslinien. Natur. doi: https://doi.org/10.1038/s41586-022-05165-3 https://www.nature.com/articles/s41586-022-05165-3
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