Gewöhnliches orales Bakterium fördert die Tumorprogressions-assoziierte Aktivität in Bauchspeicheldrüsenkrebszellen

Forscher der Virginia Tech vom Department of Biomedical Engineering and Mechanics und vom Department of Biochemistry haben ein Merkmal eines verbreiteten oralen Bakteriums entdeckt, das sich zu Bauchspeicheldrüsenkrebstumoren verlagert, das bei zukünftigen therapeutischen Interventionen zur Behandlung hilfreich sein kann. Das Bakterium Fusobacterium nucleatum spielt möglicherweise eine Schlüsselrolle dabei, wie aggressiv Krebs wächst und sich im ganzen Körper ausbreitet.
Bauchspeicheldrüsenkrebs ist die dritthäufigste krebsbedingte Todesursache in den Vereinigten Staaten. Eine besonders aggressive Form von Bauchspeicheldrüsenkrebs, das duktale Adenokarzinom des Pankreas, hat eine Überlebenserwartung von weniger als sechs Monaten.
Mehrere Merkmale erschweren die Behandlung der Krankheit, darunter ihre Fähigkeit, das Immunsystem zu unterdrücken, und ihre komplexe Lage und Struktur, die Operationen und die Durchführung einer Chemotherapie erschweren.
Scott Verbridge, außerordentlicher Professor für Biomedizintechnik und Mechanik, und Barath Udayasuryan Ph.D. ’22, ein Absolvent der Virginia Tech-Wake Forest University School of Biomedical Engineering and Sciences, haben Forschungen an einem Bakterium durchgeführt, das unter anderem in Bauchspeicheldrüsenkrebstumoren vorkommt. Vor allem entdeckten sie Möglichkeiten, wie das Bakterium das Fortschreiten von Krebs und die Resistenz gegen Chemotherapiebehandlungen direkt beeinflussen kann.
Diese Ergebnisse werden in der Ausgabe von Science Signaling vom 18. Oktober vorgestellt.
Daniel J. Slade, außerordentlicher Professor für Biochemie und führender Experte für Mikroben bei Krebs und ihre biochemischen Wechselwirkungen mit der Mikroumgebung des Tumors, arbeitete ebenfalls mit Verbridge und Udayasuryan zusammen.
Das Labor für integrative Tumorökologie von Verbridge arbeitet seit Jahren mit Slades Team in der Krebsforschung zusammen. Gemeinsam haben sie Entdeckungen über die Rolle einer bestimmten Mikrobe, F. nucleatum, bei der Förderung der Migration von Krebszellen, insbesondere bei Darmkrebs, gemacht.
Da diese Mikrobe ein weit verbreitetes orales Bakterium ist, wurde sie oft im Zusammenhang mit Munderkrankungen wie Parodontitis und Gingivitis untersucht. Es war jedoch wenig darüber bekannt, wie die Mikrobe in Tumormikroumgebungen gelangt und sich daran anpasst, wodurch die Aggressivität von Krebsgeschwüren erhöht wird. Andere Krebsforschungen hatten das Vorhandensein der Mikrobe bei Bauchspeicheldrüsenkrebs bestätigt, was Verbridge und sein Team zu der Frage veranlasste, ob dieses Bakterium möglicherweise auch die Tumormigration in der Bauchspeicheldrüse aktiviert.
„Das Tumormikrobiom kann das Fortschreiten von Krebs beeinflussen, daher ist es unser Ziel, die Rolle dieser Bakterien bei Krebs besser zu verstehen“, sagte Udayasuryan, der 2022 zum herausragenden Doktoranden des College of Engineering der Virginia Tech Graduate School ernannt wurde. „Erst Anfang 2022 wurde das Tumormikrobiom offenkundig als Kennzeichen von Krebs anerkannt. Krebsbiologie und Infektionsbiologie wurden normalerweise als unterschiedliche Studiengebiete angesehen, aber die kürzliche Zusammenführung der beiden Gebiete enthüllt grundlegende Einblicke in das Fortschreiten von Krebs. Unser Fokus liegt auf der an der Spitze dieses aufkommenden Paradigmas, und wir sind auf dem neuesten Stand der Forschung und betrachten Dinge, die noch niemand zuvor hatte.“
Bei der ersten Analyse der Migration infizierter Bauchspeicheldrüsenkrebszellen stießen die Forscher auf eine unerwartete Hürde: Sie stellten fest, dass die Anzahl der migrierten Zellen schwer zu quantifizieren war, da die Gesamtzahl die Zellpopulation, die sie im System erwarteten, drastisch zu übersteigen schien . Unter Verwendung von In-vitro-Tumor-on-a-Chip-Modellen bestätigten Verbridge und sein Team, dass diese Mikrobe an Bauchspeicheldrüsenkrebszellen binden und in sie eindringen kann, die dann Moleküle absondern, die das beschleunigte Wachstum von Krebszellen stimulieren. Dieser Befund erklärte, warum das Team in seinen Experimenten so viel mehr Zellen sah als erwartet. Es ermöglichte ihnen auch, eine Zunahme der Migration infizierter Zellen zu identifizieren.
In einer weiteren wichtigen Entdeckung fanden sie heraus, dass die Mikrobe nicht-tumoröse, normale Pankreasgewebezellen infizieren kann. Wenn in ihren Experimenten eine normale Zelle infiziert wurde, wuchs sie normal weiter; Seine Anwesenheit stimulierte jedoch Krebszellen in der Nähe, schneller zu wachsen und sich auszubreiten.
Diese neue Erkenntnis erweitert die derzeitigen Vorstellungen über nicht krebsartige Zellen in und um die Tumorzellen und darüber, wie sich Krebs so aggressiv ausbreitet. Jede von der Mikrobe infizierte Zelle könnte möglicherweise zu einem späteren Zeitpunkt anfälliger für Krebswachstum oder sogar anfälliger für Metastasenbildung sein, wodurch die meisten Krebsarten ihre Wirte töten.
Ausgestattet mit dem Verständnis, wie Bakterien in Tumoren das Wachstum und die Ausbreitung von Krebs beeinflussen, könnten Wissenschaftler wirksamere Chemotherapie- oder Immuntherapiebehandlungen entwickeln. Diese Ergebnisse können auch bei der Entwicklung diagnostischer und prognostischer Instrumente helfen, um Krebs früher zu erkennen.
Obwohl wir gezeigt haben, dass F. nucleatum in der Lage ist, die Proliferation und Migration von Bauchspeicheldrüsenkrebszellen voranzutreiben, wissen wir noch nicht, inwieweit sich diese Ergebnisse auf lebende Systeme oder menschliche Patienten übertragen lassen. Diese nächsten Schritte werden wichtige zukünftige Arbeiten sein, die uns letztendlich zeigen könnten, ob dieses Wissen zu effektiveren Therapien führen könnte, die auf die eigenen Mikrobiomkomponenten eines Patienten zugeschnitten sind.“
Scott Verbridge, außerordentlicher Professor für Biomedizinische Technik und Mechanik
„Wirt-Mikrobiom-Wechselwirkungen sind komplex, weil viele bakterielle Bewohner tatsächlich die menschliche Gesundheit unterstützen und nachweislich die Wirksamkeit von Krebsbehandlungen verbessern“, sagte Verbridge, die 2020 einen Engineering Dean’s Award for Research gewann. „Das macht meine Forschung sehr komplex und aussagekräftig“, sagte Verbridge. „Es gibt immer noch viele Fragen, und bei der Suche nach Antworten müssen wir vorsichtig sein, wie wir möglicherweise versuchen, die schädlichen Fehler zu beseitigen, die Ähnlichkeiten mit ihren hilfreicheren Verwandten haben könnten.“
Quelle:
Referenz:
Udayasuryan, B., et al. (2022) Fusobacterium nucleatum induziert die Proliferation und Migration in Bauchspeicheldrüsenkrebszellen durch autokrine und parakrine Signalübertragung des Wirts. Wissenschaftliche Signalisierung. doi.org/10.1126/scisignal.abn4948.
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