CAR Т-клетъчна терапия за колоректален рак

CAR Т-клетъчна терапия за колоректален рак

В наскоро публикувано проучване в Граници в имунологията Изследователите изследват ефективността на Т клетките на химерния антигенен рецептор (CAR) в имунотерапията на колоректален рак (CRC).

Lernen: CAR-T-Zellen für die Darmkrebs-Immuntherapie: Ready to go? Bildnachweis: Meletios Verras/Shutterstock

фон

CAR-T клетките са нова клетъчна имунотерапия срещу рак, която е генетично разработена. Използването на CAR Т клетки трансформира лечението на хематологични ракови заболявания. Необходими са обширни изследвания, преди тази терапия да може да бъде модифицирана за лечение на солидни тумори като рак на дебелото черво. Лечението на колоректален рак с CAR-T клетки е все още в начален стадий и има малко клинични данни. Значителни недостатъци на CAR Т-клетъчното лечение на колоректален рак включват значителна токсичност, рецидив и непроницаема туморна микросреда.

Биологични характеристики на CAR T клетъчното инженерство

В настоящото проучване изследователите оцениха CAR T-клетъчното лечение на колоректален рак по отношение на съществуващите знания, идентифицираните бариери и бъдещите перспективи.

Лечението с CAR T-клетки е персонализирана имунотерапия, базирана на автоложни или алогенни, синтетични, генетично модифицирани CAR-експресиращи Т клетки. Молекулата CAR се състои от извънклетъчни свързващи единици, или тумор-специфичен антиген (TSA) чувствителен елемент, или едноверижен фрагмент, получен от антитяло. Съществува също трансмембранна котва в комбинация със сигнални домени на комплекса на зета веригата на Т-клетъчния рецептор и костимулиращи молекули като CD28 и 4-1BB.

Активирането на CAR-T клетки възниква от директната и специфична идентификация на туморни антигени от извънклетъчния домен, което води до убиването на раковите клетки. Т-клетките на пациента обикновено се трансдуцират с гамаретровирусни или лентивирусни вектори, за да експресират CARs. След ex vivo производството на CAR Т клетки се провежда лимфодеплетираща химиотерапия, ако е необходимо с последващо инжектиране на CAR Т клетки.

CAR Т клетките играят обещаваща роля в лечението на CRC

Хирургичните и химиотерапевтични лечения от първа линия за пациенти с CRC отдавна водят до лоша прогноза. По-доброто разбиране на процесите, които допринасят за развитието и пролиферацията на тумори, позволи разработването на целеви и ефективни лекарства. Въпреки че CAR-T клетките са отлични кандидати срещу хематологични злокачествени заболявания, тяхната ефективност срещу солидни тумори като CRC остава непотвърдена. Няколко групи са се съсредоточили върху предклиничните изследвания върху биологията на CAR Т клетките, за да установят безопасни техники за лечение и да потвърдят тяхната ефективност при CRC.

Адхезионна молекула за епителни клетки

Едно от първите предклинични изследвания изследва смъртоносните ефекти на адхезионните молекули на епителните клетки (EpCAM), задвижвани от CAR-T клетки. Нормалните епителни клетки експресират EpCAM, трансмембранен гликопротеин, на тяхната повърхност. Неговата свръхекспресия е свързана с повишена клетъчна пролиферация, инвазия, миграция и метастази. Обширни перитонеални метастази и образуване на асцит са наблюдавани в in vivo имунодефицитен миши модел на късен стадий на човешки метастатичен рак. Повтарящите се инжекции на EpCAM-CAR-T клетки инхибират прогресията на перитонеалното заболяване при ксенотрансплантирани мишки с тумори.

Карциноембрионален антиген

Електронна книга Антитела

Компилация от най-добрите интервюта, статии и новини от последната година. Изтеглете безплатно копие

Карциноембрионният антиген (CEA) също е мишена на анти-CRC CAR Т клетки, които са били изследвани. CEA е имуноглобулинов гликопротеин, който е свръхекспресиран при различни човешки злокачествени заболявания, включително рак на дебелото черво, белия дроб, стомаха, панкреаса и яйчниците. CEA е един от най-важните прогностични и диагностични туморни индикатори и е свръхекспресиран в над 98% от тъканните проби на CRC. Следователно, CEA-насочените лечения имат потенциала да генерират нови терапевтични техники за CRC. CAR-T клетките, насочени към CEA, демонстрират отлична противоракова активност както in vitro, така и in vivo, която е значително подобрена чрез добавянето на интерлевкини като интерлевкин (IL)-12.

Рецептор на епидермалния растежен фактор

В модел на ксенотрансплант, създаден чрез съвместно инокулиране на туморни клетки с CAR-T клетки, проучване установи, че EGFRvIII CAR-T клетки, комбинирани с miR-153, напълно унищожават тумора. Тези резултати предполагат, че miR-153 намалява експресията на индоламин 2,3-диоксигеназа (IDO)-1 в CRC клетки и подобрява ефикасността на лечението с CAR-T клетки. Следователно комбинацията от инхибитори на IDO1 с CAR Т клетки има потенциала да действа като ефективно лечение на CRC и солидни тумори.

Проучванията са установили също, че конструирани клетки, експресиращи CAR, способни да свързват молекула на флуоресцеин изотиоцианат (FITC) (анти-FITC CAR Т клетки) подобряват способността на CAR Т клетките да лекуват мишки с изчислена скорост на гломерулна филтрация (eGFR)-положителни CRC тумори. В имунокомпрометиран модел на мишка, уникалните взаимодействия между анти-FITC CAR Т клетки и FITC-белязан цетуксимаб забавят прогресията на рака на дебелото черво.

CAR Т-клетъчни изпитвания за CRC

Текущи проучвания изследват използването на CEA-специфични CAR Т клетки при пациенти с CEA-положителен CRC. Целта е да се провери ефективността и безопасността и да се определят правилните дози и схеми на инфузия. Друга цел на тези проучвания е да се идентифицират нежеланите ефекти, особено синдрома на освобождаване на цитокини. Протоколите за приложение включват чернодробно и системно трансартериално приложение, съдови интервенции и интраперитонеални инфузии, докато се чакат резултати.

Също така се оценява нова комбинаторна техника, включваща човешки епидермален растежен фактор 2 (HER2)-специфични CAR-T клетки заедно с онколитичен аденовирус (CAdVEC). Онколитичните аденовируси се възпроизвеждат и размножават изключително в тумори, повишавайки тяхната цитотоксичност, засилвайки проникването в тумора и обръщайки имуносупресията. CAdVEC е модифициран аденовирус с имуностимулиращи компоненти. Фаза 1 изпитвания в момента изследват ефикасността и безопасността на HER2-CAR-T клетки в комбинация с онколиза.

Заключение

Като цяло, резултатите от проучването показват, че CAR-T клетките продължават да натрупват доказателства в подкрепа на използването им като жизнеспособен имунологичен метод за лечение на рак. Тази стратегия значително подобри лечението на пациентите за хематологични злокачествени заболявания.

Справка:

• Ghazi, B. et al. (2022) „CAR T-cells for colorectal cancer immunotherapy: Ready to go?“, Frontiers in Immunology, 13. doi: 10.3389/fimmu.2022.978195. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2022.978195/full

.