CAR T-buněčná terapie pro kolorektální karcinom

CAR T-buněčná terapie pro kolorektální karcinom

V nedávno publikované studii v Hranice v imunologii Vědci zkoumali účinnost T buněk chimérického antigenního receptoru (CAR) v imunoterapii kolorektálního karcinomu (CRC).

Lernen: CAR-T-Zellen für die Darmkrebs-Immuntherapie: Ready to go? Bildnachweis: Meletios Verras/Shutterstock

pozadí

CAR-T buňky jsou novou buněčnou imunoterapií proti rakovině, která je geneticky vyvinuta. Použití CAR T buněk proměnilo léčbu hematologických rakovin. Než bude možné tuto terapii upravit pro léčbu pevných nádorů, jako je rakovina tlustého střeva, je zapotřebí rozsáhlý výzkum. Léčba kolorektálního karcinomu pomocí CAR-T buněk je stále v plenkách a k dispozici je jen málo klinických údajů. Mezi významné nevýhody léčby kolorektálního karcinomu T-buňkami CAR patří významná toxicita, relaps a neproniknutelné mikroprostředí nádoru.

Biologické rysy inženýrství CAR T buněk

V této studii vědci hodnotili léčbu CAR T-buňkami u kolorektálního karcinomu z hlediska stávajících znalostí, identifikovaných překážek a budoucích vyhlídek.

Léčba T-buňkami CAR je personalizovaná imunoterapie založená na autologních nebo alogenních, syntetických, geneticky upravených T buňkách exprimujících CAR. Molekula CAR se skládá z extracelulárních vazebných jednotek, buď ze snímacího elementu tumor-specifického antigenu (TSA) nebo z jednořetězcového fragmentu odvozeného z protilátky. Existuje také transmembránová kotva v kombinaci se signálními doménami komplexu zeta řetězce receptoru T buněk a kostimulačními molekulami, jako jsou CD28 a 4-1BB.

Aktivace CAR-T buněk vzniká z přímé a specifické identifikace nádorových antigenů extracelulární doménou, což vede k zabíjení rakovinných buněk. Pacientovy T buňky jsou typicky transdukovány gamaretrovirovými nebo lentivirovými vektory, aby exprimovaly CAR. Po ex vivo produkci CAR T buněk se provádí lymfodepleční chemoterapie, v případě potřeby s následnou injekcí CAR T buněk.

CAR T buňky hrají slibnou roli v léčbě CRC

Chirurgická a chemoterapeutická léčba první linie u pacientů s CRC dlouho vedla ke špatné prognóze. Lepší pochopení procesů, které přispívají k rozvoji a proliferaci nádorů, umožnilo vývoj cílených a účinných léků. Ačkoli CAR-T buňky jsou vynikajícími kandidáty proti hematologickým malignitám, jejich účinnost proti solidním nádorům, jako je CRC, zůstává nepotvrzená. Několik skupin se zaměřilo na preklinický výzkum biologie CAR T lymfocytů s cílem stanovit bezpečné léčebné techniky a potvrdit jejich účinnost u CRC.

Adhezní molekula pro epiteliální buňky

Jeden z prvních preklinických výzkumů zkoumal letální účinky CAR-T buněk řízených adhezními molekulami epiteliálních buněk (EpCAM). Normální epiteliální buňky exprimují na svém povrchu EpCAM, transmembránový glykoprotein. Jeho nadměrná exprese je spojena se zvýšenou buněčnou proliferací, invazí, migrací a metastázami. Rozsáhlé peritoneální metastázy a tvorba ascitu byly pozorovány u in vivo imunodeficientního myšího modelu pozdního stadia lidského metastatického karcinomu. Opakované injekce EpCAM-CAR-T buněk inhibovaly progresi peritoneálního onemocnění u xenotransplantovaných myší s nádory.

Karcinoembryonální antigen

E-Book Protilátky

Kompilace top rozhovorů, článků a novinek za poslední rok. Stáhněte si bezplatnou kopii

Karcinoembryonální antigen (CEA) je také cílem anti-CRC CAR T buněk, které byly prozkoumány. CEA je imunoglobulinový glykoprotein, který je nadměrně exprimován u různých lidských malignit, včetně rakoviny tlustého střeva, plic, žaludku, slinivky a vaječníků. CEA je jedním z nejdůležitějších prognostických a diagnostických ukazatelů nádoru a je nadměrně exprimován ve více než 98 % vzorků tkáně CRC. Léčba cílená na CEA má tedy potenciál vytvářet nové terapeutické techniky CRC. CAR-T buňky zacílené na CEA prokázaly vynikající protirakovinnou aktivitu jak in vitro, tak in vivo, která byla významně zvýšena přidáním interleukinů, jako je interleukin (IL)-12.

Receptor epidermálního růstového faktoru

V xenograftovém modelu vytvořeném společnou inokulací nádorových buněk s CAR-T buňkami studie zjistila, že EGFRvIII CAR-T buňky v kombinaci s miR-153 zcela vymýtily nádor. Tyto výsledky naznačují, že miR-153 snížil expresi indolamin 2,3-dioxygenázy (IDO)-1 v CRC buňkách a zlepšil účinnost léčby CAR-T buňkami. Kombinace inhibitorů IDO1 s CAR T buňkami má tedy potenciál působit jako účinná léčba CRC a solidních nádorů.

Studie také zjistily, že upravené buňky exprimující CAR schopné vázat molekulu fluorescein isothiokyanátu (FITC) (anti-FITC CAR T buňky) zlepšily schopnost CAR T buněk léčit myši s nádory CRC pozitivními na odhadovanou rychlost glomerulární filtrace (eGFR). V imunokompromitovaném myším modelu zpomalily jedinečné interakce mezi anti-FITC CAR T buňkami a cetuximabem značeným FITC progresi rakoviny tlustého střeva.

Testy CAR T-buněk pro CRC

Probíhající studie zkoumají použití CEA-specifických CAR T buněk u pacientů s CEA-pozitivním CRC. Cílem je ověřit účinnost a bezpečnost a stanovit správné dávky a infuzní schémata. Dalším cílem těchto studií je identifikovat nežádoucí účinky, zejména syndrom uvolňování cytokinů. Protokoly podávání zahrnují jaterní a systémové transarteriální podávání, vaskulární intervence a intraperitoneální infuze při čekání na výsledky.

Rovněž je hodnocena nová kombinatorická technika zahrnující CAR-T buňky specifické pro lidský receptor epidermálního růstového faktoru 2 (HER2) spolu s onkolytickým adenovirem (CAdVEC). Onkolytické adenoviry se reprodukují a množí výhradně v nádorech, zvyšují jejich cytotoxicitu, zvyšují penetraci nádoru a ruší imunosupresi. CAdVEC je modifikovaný adenovirus s imunostimulačními složkami. Studie fáze 1 v současné době zkoumají účinnost a bezpečnost buněk HER2-CAR-T v kombinaci s onkolýzou.

Závěr

Celkově výsledky studie ukázaly, že CAR-T buňky nadále shromažďují důkazy podporující jejich použití jako životaschopné imunologické metody léčby rakoviny. Tato strategie významně zlepšila léčbu pacientů u hematologických malignit.

Odkaz:

• Ghazi, B. et al. (2022) „CAR T-cells for colorectal cancer immunotherapy: Ready to go?“, Frontiers in Immunology, 13. doi: 10.3389/fimmu.2022.978195. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2022.978195/full

.