CAR T-cellebehandling for tyktarmskræft

CAR T-cellebehandling for tyktarmskræft

I en nyligt offentliggjort undersøgelse i Grænser i immunologi Forskere undersøgte effektiviteten af ​​kimære antigenreceptor (CAR) T-celler i immunterapi for kolorektal cancer (CRC).

Lernen: CAR-T-Zellen für die Darmkrebs-Immuntherapie: Ready to go? Bildnachweis: Meletios Verras/Shutterstock

baggrund

CAR-T-celler er en ny cellebaseret immunterapi mod kræft, som er genetisk udviklet. Brugen af ​​CAR T-celler har transformeret behandlingen af ​​hæmatologiske kræftformer. Der kræves omfattende forskning, før denne terapi kan modificeres til behandling af solide tumorer såsom tyktarmskræft. Behandlingen af ​​tyktarmskræft med CAR-T-celler er stadig i sin vorden, og få kliniske data er tilgængelige. Væsentlige ulemper ved CAR T-cellebehandling af kolorektal cancer omfatter betydelig toksicitet, tilbagefald og et uigennemtrængeligt tumormikromiljø.

Biologiske træk ved CAR T-celleteknik

I denne undersøgelse evaluerede forskere CAR T-cellebehandling for tyktarmskræft i forhold til eksisterende viden, identificerede barrierer og fremtidsudsigter.

CAR T-cellebehandling er en personlig immunterapi baseret på autologe eller allogene, syntetiske, gensplejsede CAR-udtrykkende T-celler. CAR-molekylet består af ekstracellulære bindingsenheder, enten et tumorspecifikt antigen (TSA) sensing-element eller et enkeltkædet fragment afledt af et antistof. Der er også et transmembrananker i kombination med signaldomæner af T-cellereceptor-zeta-kædekomplekset og costimulerende molekyler såsom CD28 og 4-1BB.

Aktivering af CAR-T-celler opstår fra den direkte og specifikke identifikation af tumorantigener af det ekstracellulære domæne, hvilket resulterer i drab af cancerceller. En patients T-celler transduceres typisk med gammaretrovirale eller lentivirale vektorer for at udtrykke CAR'er. Efter ex vivo produktion af CAR T-celler udføres lymfodepletterende kemoterapi, om nødvendigt med efterfølgende CAR T-celle-injektion.

CAR T-celler spiller en lovende rolle i behandlingen af ​​CRC

Førstelinjes kirurgiske og kemoterapibehandlinger til patienter med CRC har længe resulteret i dårlig prognose. Bedre forståelse af de processer, der bidrager til tumorudvikling og spredning, har muliggjort udviklingen af ​​målrettede og effektive lægemidler. Selvom CAR-T-celler er fremragende kandidater mod hæmatologiske maligniteter, forbliver deres effektivitet mod solide tumorer såsom CRC ubekræftet. Flere grupper har fokuseret på præklinisk forskning i CAR T-cellebiologi for at etablere sikre behandlingsteknikker og bekræfte deres effektivitet i CRC.

Adhæsionsmolekyle for epitelceller

En af de første prækliniske undersøgelser undersøgte de dødelige virkninger af epitelcelleadhæsionsmolekyler (EpCAM)-drevne CAR-T-celler. Normale epitelceller udtrykker EpCAM, et transmembrant glycoprotein, på deres overflade. Dets overekspression er forbundet med øget celleproliferation, invasion, migration og metastaser. Omfattende peritoneal metastaser og ascitesdannelse blev observeret i en in vivo immundefekt musemodel af sent stadium human metastatisk cancer. Gentagne injektioner af EpCAM-CAR-T-celler hæmmede peritoneal sygdomsprogression i xenotransplanterede mus med tumorer.

Carcinoembryonalt antigen

E-bog antistoffer

Samling af de bedste interviews, artikler og nyheder fra det sidste år. Download en gratis kopi

Carcinoembryonalt antigen (CEA) er også et mål for anti-CRC CAR T-celler, der er blevet udforsket. CEA er et immunoglobulinglycoprotein, der overudtryks i forskellige humane maligniteter, herunder tyktarms-, lunge-, mave-, bugspytkirtel- og ovariecancer. CEA er en af ​​de vigtigste prognostiske og diagnostiske tumorindikatorer og er overudtrykt i over 98 % af CRC-vævsprøver. Derfor har CEA-målrettede behandlinger potentialet til at generere nye CRC-terapeutiske teknikker. CAR-T-celler rettet mod CEA har vist fremragende anticanceraktivitet både in vitro og in vivo, som blev signifikant forbedret ved tilsætning af interleukiner såsom interleukin (IL)-12.

Epidermal vækstfaktor receptor

I en xenograft-model skabt ved at co-inokulere tumorceller med CAR-T-celler, fandt en undersøgelse, at EGFRvIII CAR-T-celler kombineret med miR-153 fuldstændigt udryddede tumoren. Disse resultater antydede, at miR-153 reducerede indolamin 2,3-dioxygenase (IDO)-1-ekspression i CRC-celler og forbedrede effektiviteten af ​​CAR-T-cellebehandling. Derfor har kombinationen af ​​IDO1-hæmmere med CAR T-celler potentiale til at fungere som en effektiv behandling af CRC og solide tumorer.

Undersøgelser har også fundet, at konstruerede celler, der udtrykker en CAR, der er i stand til at binde et fluorescein-isothiocyanat (FITC)-molekyle (anti-FITC CAR T-celler), forbedrede CAR T-cellers evne til at behandle mus med estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR)-positive CRC-tumorer. I en immunkompromitteret musemodel bremsede unikke interaktioner mellem anti-FITC CAR T-celler og FITC-mærket cetuximab udviklingen af ​​tyktarmskræft.

CAR T-celle forsøg til CRC

Igangværende undersøgelser undersøger brugen af ​​CEA-specifikke CAR T-celler hos patienter med CEA-positiv CRC. Målet er at verificere effektivitet og sikkerhed og at bestemme de korrekte doser og infusionsplaner. Et andet formål med disse undersøgelser er at identificere uønskede virkninger, især cytokinfrigivelsessyndrom. Administrationsprotokoller omfatter hepatisk og systemisk transarteriel administration, vaskulære indgreb og intraperitoneale infusioner, mens man afventer resultater.

En ny kombinatorisk teknik, der involverer human epidermal vækstfaktor receptor 2 (HER2)-specifikke CAR-T-celler sammen med et onkolytisk adenovirus (CAdVEC), bliver også evalueret. Onkolytiske adenovira reproducerer og formerer sig udelukkende i tumorer, øger deres cytotoksicitet, øger tumorpenetration og reverserer immunsuppression. CAdVEC er et modificeret adenovirus med immunstimulerende komponenter. Fase 1-forsøg undersøger i øjeblikket effektiviteten og sikkerheden af ​​HER2-CAR-T-celler i kombination med onkolyse.

Konklusion

Samlet set viste undersøgelsesresultaterne, at CAR-T-celler fortsætter med at akkumulere beviser, der understøtter deres anvendelse som en levedygtig immunologisk metode til kræftbehandling. Denne strategi har væsentligt forbedret patientbehandlingen for hæmatologiske maligniteter.

Reference:

• Ghazi, B. et al. (2022) „CAR T-cells for colorectal cancer immunotherapy: Ready to go?“, Frontiers in Immunology, 13. doi: 10.3389/fimmu.2022.978195. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2022.978195/full

.