CAR T-stanična terapija za kolorektalni karcinom

CAR T-stanična terapija za kolorektalni karcinom

U nedavno objavljenoj studiji u Granice u imunologiji Istraživači su ispitali učinkovitost T stanica himernog antigenskog receptora (CAR) u imunoterapiji kolorektalnog raka (CRC).

Lernen: CAR-T-Zellen für die Darmkrebs-Immuntherapie: Ready to go? Bildnachweis: Meletios Verras/Shutterstock

pozadina

CAR-T stanice su nova stanična imunoterapija protiv raka koja je genetski razvijena. Korištenje CAR T stanica promijenilo je liječenje hematoloških karcinoma. Potrebna su opsežna istraživanja prije nego što se ova terapija može modificirati za liječenje solidnih tumora kao što je rak debelog crijeva. Liječenje raka debelog crijeva CAR-T stanicama još je u povojima i dostupno je malo kliničkih podataka. Značajni nedostaci CAR T-stanica liječenja kolorektalnog karcinoma uključuju značajnu toksičnost, recidiv i neprobojno mikrookruženje tumora.

Biološke značajke CAR T staničnog inženjerstva

U ovoj studiji, istraživači su procijenili liječenje CAR T-stanicama raka debelog crijeva u smislu postojećeg znanja, identificiranih prepreka i budućih izgleda.

Tretman CAR T-stanicama je personalizirana imunoterapija koja se temelji na autolognim ili alogenim, sintetskim, genetski modificiranim T-stanicama koje eksprimiraju CAR. Molekula CAR sastoji se od izvanstaničnih veznih jedinica, bilo senzornog elementa tumor-specifičnog antigena (TSA) ili jednolančanog fragmenta izvedenog iz antitijela. Također postoji transmembransko sidro u kombinaciji sa signalnim domenama kompleksa zeta lanca receptora T stanica i kostimulacijskih molekula kao što su CD28 i 4-1BB.

Aktivacija CAR-T stanica proizlazi iz izravne i specifične identifikacije tumorskih antigena izvanstaničnom domenom, što rezultira ubijanjem stanica raka. Bolesnikove T stanice obično se transduciraju gamaretrovirusnim ili lentivirusnim vektorima za ekspresiju CAR-a. Nakon ex vivo proizvodnje CAR T stanica, provodi se limfodepletirajuća kemoterapija, ako je potrebno uz kasniju injekciju CAR T stanica.

CAR T stanice igraju obećavajuću ulogu u liječenju CRC-a

Kirurški i kemoterapijski tretmani prve linije za bolesnike s CRC dugo su rezultirali lošom prognozom. Bolje razumijevanje procesa koji pridonose razvoju i proliferaciji tumora omogućilo je razvoj ciljanih i učinkovitih lijekova. Iako su CAR-T stanice izvrsni kandidati protiv hematoloških zloćudnih bolesti, njihova učinkovitost protiv solidnih tumora kao što je CRC ostaje nepotvrđena. Nekoliko skupina usredotočilo se na pretklinička istraživanja biologije CAR T stanica kako bi uspostavili sigurne tehnike liječenja i potvrdili njihovu učinkovitost u CRC-u.

Adhezijska molekula za epitelne stanice

Jedno od prvih pretkliničkih istraživanja ispitivalo je smrtonosne učinke CAR-T stanica koje pokreću adhezivne molekule epitelnih stanica (EpCAM). Normalne epitelne stanice izražavaju EpCAM, transmembranski glikoprotein, na svojoj površini. Njegova prekomjerna ekspresija povezana je s povećanom staničnom proliferacijom, invazijom, migracijom i metastazama. Opsežne peritonealne metastaze i stvaranje ascitesa primijećeni su u in vivo imunodeficijentno mišjem modelu kasnog stadija metastatskog raka kod ljudi. Ponovljene injekcije EpCAM-CAR-T stanica inhibirale su napredovanje peritonealne bolesti kod ksenotransplantiranih miševa s tumorima.

Karcinoembrionalni antigen

E-knjiga Antitijela

Kompilacija najboljih intervjua, članaka i vijesti iz prošle godine. Preuzmite besplatnu kopiju

Karcinoembrionalni antigen (CEA) također je meta anti-CRC CAR T stanica koje su istražene. CEA je imunoglobulinski glikoprotein koji je prekomjerno izražen u raznim zloćudnim bolestima kod ljudi, uključujući rak debelog crijeva, pluća, želuca, gušterače i jajnika. CEA je jedan od najvažnijih prognostičkih i dijagnostičkih pokazatelja tumora i prekomjerno je izražen u preko 98% uzoraka tkiva CRC. Stoga CEA-ciljani tretmani imaju potencijal stvoriti nove terapeutske tehnike CRC-a. CAR-T stanice usmjerene na CEA pokazale su izvrsnu antikancerogenu aktivnost i in vitro i in vivo, što je značajno pojačano dodatkom interleukina kao što je interleukin (IL)-12.

Receptor epidermalnog faktora rasta

U modelu ksenografta stvorenom koinokulacijom tumorskih stanica s CAR-T stanicama, studija je otkrila da su EGFRvIII CAR-T stanice u kombinaciji s miR-153 potpuno iskorijenile tumor. Ovi rezultati sugeriraju da miR-153 smanjuje ekspresiju indoleamin 2,3-dioksigenaze (IDO)-1 u CRC stanicama i poboljšava učinkovitost liječenja CAR-T stanicama. Stoga kombinacija inhibitora IDO1 s CAR T stanicama ima potencijal djelovati kao učinkovit tretman za CRC i solidne tumore.

Studije su također otkrile da su proizvedene stanice koje eksprimiraju CAR sposobne vezati molekulu fluorescein izotiocijanata (FITC) (anti-FITC CAR T stanice) poboljšale sposobnost CAR T stanica da liječe miševe s procijenjenom brzinom glomerularne filtracije (eGFR) pozitivnim CRC tumorima. U imunokompromitiranom mišjem modelu, jedinstvene interakcije između anti-FITC CAR T stanica i cetuksimaba obilježenog FITC-om usporile su napredovanje raka debelog crijeva.

CAR ispitivanja T-stanica za CRC

Studije koje su u tijeku istražuju upotrebu CAR T stanica specifičnih za CEA u bolesnika s CEA pozitivnim CRC. Cilj je provjeriti učinkovitost i sigurnost te odrediti točne doze i rasporede infuzije. Drugi cilj ovih studija je identificirati neželjene učinke, posebno sindrom otpuštanja citokina. Protokoli primjene uključuju jetrenu i sistemsku transarterijalnu primjenu, vaskularne intervencije i intraperitonealne infuzije dok se čekaju rezultati.

Također se procjenjuje nova kombinatorna tehnika koja uključuje CAR-T stanice specifične za humani epidermalni faktor rasta 2 (HER2) zajedno s onkolitičkim adenovirusom (CAdVEC). Onkolitički adenovirusi reproduciraju se i umnožavaju isključivo unutar tumora, povećavajući njihovu citotoksičnost, pojačavajući prodor tumora i poništavajući imunosupresiju. CAdVEC je modificirani adenovirus s imunostimulirajućim komponentama. Ispitivanja faze 1 trenutno istražuju učinkovitost i sigurnost HER2-CAR-T stanica u kombinaciji s onkolizom.

Zaključak

Sve u svemu, rezultati studije su pokazali da CAR-T stanice nastavljaju prikupljati dokaze koji podupiru njihovu upotrebu kao održive imunološke metode liječenja raka. Ova strategija značajno je poboljšala liječenje hematoloških zloćudnih bolesti pacijenata.

Referenca:

• Ghazi, B. et al. (2022) „CAR T-cells for colorectal cancer immunotherapy: Ready to go?“, Frontiers in Immunology, 13. doi: 10.3389/fimmu.2022.978195. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2022.978195/full

.