CAR T-sejtes terápia vastag- és végbélrák kezelésére

CAR T-sejtes terápia vastag- és végbélrák kezelésére

Egy nemrégiben megjelent tanulmányban Az immunológia határai A kutatók a kiméra antigénreceptor (CAR) T-sejtek hatékonyságát vizsgálták a vastag- és végbélrák (CRC) immunterápiájában.

Lernen: CAR-T-Zellen für die Darmkrebs-Immuntherapie: Ready to go? Bildnachweis: Meletios Verras/Shutterstock

háttér

A CAR-T sejtek egy új, genetikailag kifejlesztett, sejtalapú immunterápia a rák ellen. A CAR T-sejtek alkalmazása átalakította a hematológiai rákok kezelését. Kiterjedt kutatásra van szükség, mielőtt ezt a terápiát módosítani lehetne a szilárd daganatok, például a vastagbélrák kezelésére. A vastagbélrák CAR-T sejtekkel történő kezelése még gyerekcipőben jár, és kevés klinikai adat áll rendelkezésre. A vastagbélrák CAR T-sejtes kezelésének jelentős hátrányai közé tartozik a jelentős toxicitás, a visszaesés és az áthatolhatatlan tumor mikrokörnyezet.

A CAR T-sejt-sejtfejlesztés biológiai jellemzői

Jelen tanulmányban a kutatók a vastag- és végbélrák CAR T-sejtes kezelését értékelték a meglévő ismeretek, az azonosított akadályok és a jövőbeli kilátások szempontjából.

A CAR T-sejt kezelés egy személyre szabott immunterápia, amely autológ vagy allogén, szintetikus, genetikailag módosított CAR-t expresszáló T-sejteken alapul. A CAR-molekula extracelluláris kötőegységekből áll, vagy egy tumor-specifikus antigén (TSA) érzékelő elemből vagy egy antitestből származó egyláncú fragmentumból. Van egy transzmembrán horgony a T-sejt-receptor zéta-lánckomplexének jelátviteli doménjeivel és kostimuláló molekulákkal, például CD28-cal és 4-1BB-vel kombinálva.

A CAR-T sejtek aktiválása a tumorantigének közvetlen és specifikus azonosításából fakad az extracelluláris domén által, ami a rákos sejtek elpusztulását eredményezi. A páciens T-sejtjeit jellemzően gammaretrovirális vagy lentivírus vektorokkal transzdukálják a CAR-ok expresszálására. A CAR T sejtek ex vivo termelése után limfodepléciós kemoterápiát végzünk, szükség esetén ezt követő CAR T sejt injekcióval.

A CAR T-sejtek ígéretes szerepet játszanak a CRC kezelésében

A CRC-ben szenvedő betegek első vonalbeli sebészeti és kemoterápiás kezelése régóta rossz prognózist eredményezett. A daganatok kialakulásához és proliferációjához hozzájáruló folyamatok jobb megértése lehetővé tette célzott és hatékony gyógyszerek kifejlesztését. Bár a CAR-T sejtek kiváló jelöltek a hematológiai rosszindulatú daganatok ellen, hatékonyságuk szilárd daganatokkal, például CRC-vel szemben továbbra is megerősítetlen. Számos csoport a CAR T-sejtbiológiával kapcsolatos preklinikai kutatásokra összpontosított, hogy biztonságos kezelési technikákat alakítson ki, és megerősítse azok hatékonyságát CRC-ben.

Adhéziós molekula hámsejtekhez

Az egyik első preklinikai vizsgálat az epiteliális sejt adhéziós molekulák (EpCAM) által vezérelt CAR-T sejtek halálos hatásait vizsgálta. A normál hámsejtek felszínükön EpCAM-ot, egy transzmembrán glikoproteint expresszálnak. Túlexpressziója fokozott sejtproliferációval, invázióval, migrációval és metasztázissal jár. Kiterjedt peritoneális metasztázis és ascites képződést figyeltek meg a késői stádiumú humán metasztatikus rák in vivo immunhiányos egérmodelljében. Az EpCAM-CAR-T sejtek ismételt injekciói gátolták a peritoneális betegség progresszióját daganatos, xenotranszplantált egerekben.

Karcinoembrionális antigén

E-könyv antitestek

Összeállítás az elmúlt év legjobb interjúiból, cikkeiről és híreiről. Tölts le egy ingyenes példányt

A karcinoembrionális antigén (CEA) a feltárt anti-CRC CAR T-sejtek célpontja is. A CEA egy immunglobulin glikoprotein, amely túlzottan expresszálódik különböző emberi rosszindulatú daganatokban, beleértve a vastagbél-, tüdő-, gyomor-, hasnyálmirigy- és petefészekrákot. A CEA az egyik legfontosabb prognosztikai és diagnosztikai tumorindikátor, és a CRC szövetminták több mint 98%-ában túlzottan expresszálódik. Ezért a CEA-célzott kezelések potenciálisan új CRC terápiás technikákat hozhatnak létre. A CEA-t megcélzó CAR-T sejtek kiváló rákellenes aktivitást mutattak mind in vitro, mind in vivo, amit szignifikánsan fokoztak az interleukinek, például az interleukin (IL)-12 hozzáadása.

Epidermális növekedési faktor receptor

Egy olyan xenograft modellben, amelyet úgy hoztak létre, hogy tumorsejteket CAR-T sejtekkel együtt inokuláltak, egy tanulmány megállapította, hogy az EGFRvIII CAR-T sejtek miR-153-mal kombinálva teljesen kiirtották a daganatot. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a miR-153 csökkentette az indol-amin 2,3-dioxigenáz (IDO)-1 expresszióját CRC sejtekben, és javította a CAR-T sejt kezelés hatékonyságát. Ezért az IDO1 inhibitorok és a CAR T-sejtek kombinációja potenciálisan hatékony kezelést jelent a CRC és a szolid tumorok kezelésére.

A vizsgálatok azt is kimutatták, hogy a fluoreszcein-izotiocianát (FITC) molekulához kötődni képes CAR-t expresszáló génsebészeti sejtek (anti-FITC CAR T-sejtek) javították a CAR T-sejtek azon képességét, hogy kezelni tudják a becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) pozitív CRC-daganatokkal rendelkező egereket. Egy immunhiányos egérmodellben az anti-FITC CAR T-sejtek és a FITC-vel jelölt cetuximab közötti egyedi kölcsönhatások lassították a vastagbélrák progresszióját.

CAR T-sejtes vizsgálatok CRC-re

A folyamatban lévő vizsgálatok a CEA-specifikus CAR T-sejtek használatát vizsgálják CEA-pozitív CRC-ben szenvedő betegeknél. A cél a hatékonyság és a biztonságosság ellenőrzése, valamint a helyes adagok és infúziós ütemezés meghatározása. E vizsgálatok másik célja a nemkívánatos hatások, különösen a citokin felszabadulási szindróma azonosítása. Az adagolási protokollok közé tartozik a máj és a szisztémás transzarteriális beadás, az érrendszeri beavatkozások és az intraperitoneális infúziók az eredményekre várva.

Szintén értékelés alatt áll egy új kombinatorikus technika, amely humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2)-specifikus CAR-T sejteket és onkolitikus adenovírust (CAdVEC) tartalmaz. Az onkolitikus adenovírusok kizárólag a daganatokon belül szaporodnak és szaporodnak, növelik citotoxicitásukat, fokozzák a tumor behatolását és visszafordítják az immunszuppressziót. A CAdVEC egy módosított adenovírus immunstimuláló komponensekkel. Az 1. fázisú vizsgálatok jelenleg a HER2-CAR-T sejtek onkolízissel kombinált hatékonyságát és biztonságosságát vizsgálják.

Következtetés

Összességében a vizsgálati eredmények azt mutatták, hogy a CAR-T sejtek továbbra is bizonyítékokat halmoznak fel, amelyek alátámasztják a rákkezelés életképes immunológiai módszereként való alkalmazásukat. Ez a stratégia jelentősen javította a hematológiai rosszindulatú daganatok kezelését.

Referencia:

• Ghazi, B. et al. (2022) „CAR T-cells for colorectal cancer immunotherapy: Ready to go?“, Frontiers in Immunology, 13. doi: 10.3389/fimmu.2022.978195. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2022.978195/full

.