Terapia con cellule CAR T per il cancro del colon-retto

Terapia con cellule CAR T per il cancro del colon-retto

In uno studio recentemente pubblicato su Frontiere dell'immunologia I ricercatori hanno esaminato l'efficacia delle cellule T del recettore dell'antigene chimerico (CAR) nell'immunoterapia per il cancro del colon-retto (CRC).

Lernen: CAR-T-Zellen für die Darmkrebs-Immuntherapie: Ready to go? Bildnachweis: Meletios Verras/Shutterstock

sfondo

Le cellule CAR-T sono una nuova immunoterapia cellulare contro il cancro sviluppata geneticamente. L’uso delle cellule T CAR ha trasformato il trattamento dei tumori ematologici. Sono necessarie ricerche approfondite prima che questa terapia possa essere modificata per trattare tumori solidi come il cancro del colon. Il trattamento del cancro del colon-retto con cellule CAR-T è ancora agli inizi e sono disponibili pochi dati clinici. Gli svantaggi significativi del trattamento con cellule CAR T del cancro del colon-retto includono tossicità significativa, recidiva e un microambiente tumorale impenetrabile.

Caratteristiche biologiche dell'ingegneria delle cellule CAR T

Nel presente studio, i ricercatori hanno valutato il trattamento con cellule CAR T per il cancro del colon-retto in termini di conoscenze esistenti, barriere identificate e prospettive future.

Il trattamento con cellule CAR T è un'immunoterapia personalizzata basata su cellule T autologhe o allogeniche, sintetiche, geneticamente modificate che esprimono CAR. La molecola CAR è costituita da unità di legame extracellulari, un elemento sensibile all'antigene tumore-specifico (TSA) o un frammento a catena singola derivato da un anticorpo. Esiste anche un'ancora transmembrana in combinazione con domini di segnalazione del complesso della catena zeta del recettore delle cellule T e molecole costimolatorie come CD28 e 4-1BB.

L'attivazione delle cellule CAR-T deriva dall'identificazione diretta e specifica degli antigeni tumorali da parte del dominio extracellulare, con conseguente uccisione delle cellule tumorali. Le cellule T di un paziente vengono generalmente trasdotte con vettori gammaretrovirali o lentivirali per esprimere i CAR. Dopo la produzione ex vivo di cellule T CAR, viene effettuata la chemioterapia linfodepletiva, se necessario con successiva iniezione di cellule T CAR.

Le cellule T CAR svolgono un ruolo promettente nel trattamento del CRC

I trattamenti chirurgici e chemioterapici di prima linea per i pazienti affetti da CRC hanno da tempo portato a una prognosi sfavorevole. Una migliore comprensione dei processi che contribuiscono allo sviluppo e alla proliferazione dei tumori ha consentito lo sviluppo di farmaci mirati ed efficaci. Sebbene le cellule CAR-T siano eccellenti candidati contro le neoplasie ematologiche, la loro efficacia contro i tumori solidi come il CRC rimane non confermata. Diversi gruppi si sono concentrati sulla ricerca preclinica sulla biologia delle cellule CAR T per stabilire tecniche di trattamento sicure e confermare la loro efficacia nel CRC.

Molecola di adesione per cellule epiteliali

Una delle prime indagini precliniche ha esaminato gli effetti letali delle cellule CAR-T guidate dalle molecole di adesione delle cellule epiteliali (EpCAM). Le cellule epiteliali normali esprimono sulla loro superficie EpCAM, una glicoproteina transmembrana. La sua sovraespressione è associata ad un aumento della proliferazione cellulare, invasione, migrazione e metastasi. Estese metastasi peritoneali e formazione di ascite sono state osservate in un modello murino immunodeficiente in vivo di cancro metastatico umano in stadio avanzato. Iniezioni ripetute di cellule EpCAM-CAR-T hanno inibito la progressione della malattia peritoneale nei topi xenotrapiantati con tumori.

Antigene carcinoembrionale

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Anche l'antigene carcinoembrionario (CEA) è un bersaglio delle cellule T CAR anti-CRC che sono state esplorate. La CEA è una glicoproteina immunoglobulina sovraespressa in varie neoplasie umane, compresi i tumori del colon, del polmone, dello stomaco, del pancreas e delle ovaie. Il CEA è uno dei più importanti indicatori prognostici e diagnostici del tumore ed è sovraespresso in oltre il 98% dei campioni di tessuto del CRC. Pertanto, i trattamenti mirati al CEA hanno il potenziale per generare nuove tecniche terapeutiche per il CRC. Le cellule CAR-T che prendono di mira la CEA hanno dimostrato un'eccellente attività antitumorale sia in vitro che in vivo, che è stata significativamente potenziata dall'aggiunta di interleuchine come l'interleuchina (IL)-12.

Recettore del fattore di crescita epidermico

In un modello di xenotrapianto creato coinoculando cellule tumorali con cellule CAR-T, uno studio ha scoperto che le cellule CAR-T EGFRvIII combinate con miR-153 hanno sradicato completamente il tumore. Questi risultati hanno suggerito che miR-153 ha ridotto l’espressione dell’indoleammina 2,3-diossigenasi (IDO)-1 nelle cellule CRC e ha migliorato l’efficacia del trattamento delle cellule CAR-T. Pertanto, la combinazione di inibitori IDO1 con cellule CAR T ha il potenziale per agire come un trattamento efficace per il CRC e i tumori solidi.

Gli studi hanno anche scoperto che le cellule ingegnerizzate che esprimono un CAR in grado di legare una molecola di isotiocianato di fluoresceina (FITC) (cellule T CAR anti-FITC) hanno migliorato la capacità delle cellule T CAR di trattare topi con tumori CRC positivi alla velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR). In un modello murino immunocompromesso, le interazioni uniche tra cellule T CAR anti-FITC e cetuximab marcato con FITC hanno rallentato la progressione del cancro del colon.

Prove sulle cellule CAR T per il CRC

Studi in corso stanno valutando l’uso di cellule T CAR CEA-specifiche in pazienti con CRC CEA-positivo. L'obiettivo è verificarne l'efficacia e la sicurezza e determinare le dosi e gli schemi di infusione corretti. Un altro scopo di questi studi è identificare gli effetti indesiderati, in particolare la sindrome da rilascio di citochine. I protocolli di somministrazione comprendono la somministrazione transarteriosa epatica e sistemica, interventi vascolari e infusioni intraperitoneali in attesa dei risultati.

È in fase di valutazione anche una nuova tecnica combinatoria che coinvolge cellule CAR-T specifiche del recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2) insieme a un adenovirus oncolitico (CAdVEC). Gli adenovirus oncolitici si riproducono e si moltiplicano esclusivamente all’interno dei tumori, aumentando la loro citotossicità, migliorando la penetrazione nel tumore e invertendo l’immunosoppressione. CAdVEC è un adenovirus modificato con componenti immunostimolanti. Gli studi di fase 1 stanno attualmente studiando l’efficacia e la sicurezza delle cellule HER2-CAR-T in combinazione con l’oncolisi.

Conclusione

Nel complesso, i risultati dello studio hanno mostrato che le cellule CAR-T continuano ad accumulare prove a sostegno del loro utilizzo come metodo immunologico praticabile per il trattamento del cancro. Questa strategia ha migliorato significativamente il trattamento dei pazienti affetti da neoplasie ematologiche.

Riferimento:

• Ghazi, B. et al. (2022) „CAR T-cells for colorectal cancer immunotherapy: Ready to go?“, Frontiers in Immunology, 13. doi: 10.3389/fimmu.2022.978195. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2022.978195/full

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