CAR T-ląstelių terapija kolorektaliniam vėžiui gydyti

CAR T-ląstelių terapija kolorektaliniam vėžiui gydyti

Neseniai paskelbtame tyrime Imunologijos ribos Tyrėjai ištyrė chimerinių antigenų receptorių (CAR) T ląstelių veiksmingumą gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio (CRC) imunoterapijoje.

Lernen: CAR-T-Zellen für die Darmkrebs-Immuntherapie: Ready to go? Bildnachweis: Meletios Verras/Shutterstock

fone

CAR-T ląstelės yra nauja ląstelių pagrindu sukurta imunoterapija nuo vėžio, kuri yra genetiškai sukurta. CAR T ląstelių naudojimas pakeitė hematologinio vėžio gydymą. Norint pakeisti šią terapiją, kad būtų galima gydyti solidinius navikus, tokius kaip gaubtinės žarnos vėžys, reikia atlikti išsamius tyrimus. Kolorektalinio vėžio gydymas CAR-T ląstelėmis vis dar yra pradiniame etape ir yra nedaug klinikinių duomenų. Reikšmingi gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio gydymo CAR T ląstelėmis trūkumai yra didelis toksiškumas, atkrytis ir nepralaidi naviko mikroaplinka.

Biologinės CAR T ląstelių inžinerijos ypatybės

Šiame tyrime mokslininkai įvertino gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio gydymą CAR T-ląstelėmis, atsižvelgdami į turimas žinias, nustatytas kliūtis ir ateities perspektyvas.

Gydymas CAR T-ląstelėmis – tai individualizuota imunoterapija, pagrįsta autologinėmis arba alogeninėmis, sintetinėmis, genetiškai modifikuotomis CAR ekspresuojančiomis T ląstelėmis. CAR molekulė susideda iš ekstraląstelinių rišamųjų vienetų, arba naviko specifinio antigeno (TSA) jutimo elemento, arba vienos grandinės fragmento, gauto iš antikūno. Taip pat yra transmembraninis inkaras kartu su T ląstelių receptorių zeta grandinės komplekso signalizacijos domenais ir kostimuliacinėmis molekulėmis, tokiomis kaip CD28 ir 4-1BB.

CAR-T ląstelės suaktyvinamos tiesiogiai ir specifiniu naviko antigenų identifikavimu pagal tarpląstelinį domeną, dėl kurio žūva vėžinės ląstelės. Paciento T ląstelės paprastai transdukuojamos gamaretrovirusiniais arba lentivirusiniais vektoriais, kad išreikštų CAR. Ex vivo pagaminus CAR T ląsteles, atliekama limfodepletizuojanti chemoterapija, jei reikia, su vėlesne CAR T ląstelių injekcija.

CAR T ląstelės vaidina daug žadantį vaidmenį gydant CRC

Pirmos eilės chirurginis ir chemoterapinis gydymas pacientams, sergantiems CRC, jau seniai lėmė prastą prognozę. Geresnis procesų, kurie prisideda prie naviko vystymosi ir dauginimosi, supratimas leido sukurti tikslinius ir veiksmingus vaistus. Nors CAR-T ląstelės yra puikūs kandidatai nuo hematologinių piktybinių navikų, jų veiksmingumas prieš kietuosius navikus, tokius kaip CRC, lieka nepatvirtintas. Kelios grupės daugiausia dėmesio skyrė ikiklinikiniams CAR T ląstelių biologijos tyrimams, kad nustatytų saugius gydymo metodus ir patvirtintų jų veiksmingumą sergant CRC.

Adhezijos molekulė epitelio ląstelėms

Vienas iš pirmųjų ikiklinikinių tyrimų ištyrė mirtiną epitelio ląstelių adhezijos molekulių (EpCAM) valdomų CAR-T ląstelių poveikį. Normalios epitelio ląstelės savo paviršiuje ekspresuoja EpCAM, transmembraninį glikoproteiną. Jo pernelyg didelė ekspresija yra susijusi su padidėjusiu ląstelių proliferacija, invazija, migracija ir metastazėmis. In vivo imunodeficito pelės vėlyvosios stadijos žmogaus metastazavusio vėžio modelyje buvo pastebėtas platus pilvaplėvės metastazių ir ascito susidarymas. Pakartotinės EpCAM-CAR-T ląstelių injekcijos slopino pilvaplėvės ligos progresavimą ksenotransplantuotoms pelėms su navikais.

Karcinoembrioninis antigenas

Elektroninių knygų antikūnai

Populiariausių praėjusių metų interviu, straipsnių ir naujienų rinkinys. Atsisiųsti nemokamą kopiją

Karcinoembrioninis antigenas (CEA) taip pat yra anti-CRC CAR T ląstelių, kurios buvo ištirtos, taikinys. CEA yra imunoglobulino glikoproteinas, kuris per daug ekspresuojamas sergant įvairiais žmogaus piktybiniais navikais, įskaitant gaubtinės žarnos, plaučių, skrandžio, kasos ir kiaušidžių vėžį. CEA yra vienas iš svarbiausių prognostinių ir diagnostinių naviko rodiklių ir yra per daug išreikštas daugiau nei 98% CRC audinių mėginių. Todėl į CEA nukreiptas gydymas gali sukurti naujus CRC gydymo metodus. CAR-T ląstelės, nukreiptos į CEA, parodė puikų priešvėžinį aktyvumą tiek in vitro, tiek in vivo, kuris buvo žymiai sustiprintas pridedant interleukinų, tokių kaip interleukinas (IL)-12.

Epidermio augimo faktoriaus receptorius

Ksenografo modelyje, sukurtame kartu inokuliuojant naviko ląsteles su CAR-T ląstelėmis, atliktas tyrimas parodė, kad EGFRvIII CAR-T ląstelės kartu su miR-153 visiškai išnaikino naviką. Šie rezultatai rodo, kad miR-153 sumažino indoleamino 2,3-dioksigenazės (IDO)-1 ekspresiją CRC ląstelėse ir pagerino CAR-T ląstelių gydymo efektyvumą. Todėl IDO1 inhibitorių derinys su CAR T ląstelėmis gali veikti kaip veiksmingas CRC ir solidinių navikų gydymas.

Tyrimai taip pat parodė, kad sukurtos ląstelės, ekspresuojančios CAR, galinčią surišti fluoresceino izotiocianato (FITC) molekulę (anti-FITC CAR T ląstelės), pagerino CAR T ląstelių gebėjimą gydyti peles, kurių glomerulų filtracijos greitis (eGFR) teigiamas CRC navikas. Pelės modelyje su susilpnėjusiu imunitetu unikali anti-FITC CAR T ląstelių ir FITC pažymėto cetuksimabo sąveika sulėtino gaubtinės žarnos vėžio progresavimą.

CAR T ląstelių tyrimai CRC

Vykdomi tyrimai tiria CEA specifinių CAR T ląstelių naudojimą pacientams, sergantiems CEA teigiamu CRC. Tikslas yra patikrinti veiksmingumą ir saugumą bei nustatyti teisingas dozes ir infuzijos grafikus. Kitas šių tyrimų tikslas – nustatyti nepageidaujamą poveikį, ypač citokinų išsiskyrimo sindromą. Vartojimo protokolai apima kepenų ir sisteminį transarterinį vartojimą, kraujagyslių intervencijas ir intraperitonines infuzijas, kol laukiama rezultatų.

Taip pat vertinama nauja kombinatorinė technika, apimanti žmogaus epidermio augimo faktoriaus receptorių 2 (HER2) specifines CAR-T ląsteles kartu su onkolitiniu adenovirusu (CAdVEC). Onkolitiniai adenovirusai dauginasi ir dauginasi tik navikuose, padidindami jų citotoksiškumą, padidindami naviko įsiskverbimą ir panaikindami imunosupresiją. CAdVEC yra modifikuotas adenovirusas su imunostimuliuojančiais komponentais. 1 fazės tyrimai šiuo metu tiria HER2-CAR-T ląstelių veiksmingumą ir saugumą kartu su onkolize.

Išvada

Apskritai tyrimo rezultatai parodė, kad CAR-T ląstelės ir toliau kaupia įrodymų, patvirtinančių jų naudojimą kaip gyvybingą imunologinį vėžio gydymo metodą. Ši strategija žymiai pagerino pacientų gydymą nuo piktybinių hematologinių navikų.

Nuoroda:

• Ghazi, B. et al. (2022) „CAR T-cells for colorectal cancer immunotherapy: Ready to go?“, Frontiers in Immunology, 13. doi: 10.3389/fimmu.2022.978195. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2022.978195/full

.