CAR T-celtherapie voor colorectale kanker

CAR T-celtherapie voor colorectale kanker

Uit een onlangs gepubliceerd onderzoek in Grenzen in de immunologie Onderzoekers onderzochten de effectiviteit van chimere antigeenreceptor (CAR) T-cellen bij immunotherapie voor colorectale kanker (CRC).

Lernen: CAR-T-Zellen für die Darmkrebs-Immuntherapie: Ready to go? Bildnachweis: Meletios Verras/Shutterstock

achtergrond

CAR-T-cellen zijn een nieuwe, op cellen gebaseerde immunotherapie tegen kanker die genetisch is ontwikkeld. Het gebruik van CAR T-cellen heeft de behandeling van hematologische kankers getransformeerd. Er is uitgebreid onderzoek nodig voordat deze therapie kan worden aangepast om solide tumoren zoals darmkanker te behandelen. De behandeling van colorectale kanker met CAR-T-cellen staat nog in de kinderschoenen en er zijn weinig klinische gegevens beschikbaar. Significante nadelen van CAR T-celbehandeling van colorectale kanker zijn onder meer significante toxiciteit, terugval en een ondoordringbare micro-omgeving van de tumor.

Biologische kenmerken van CAR T-celtechniek

In de huidige studie evalueerden onderzoekers de CAR T-celbehandeling voor colorectale kanker in termen van bestaande kennis, geïdentificeerde barrières en toekomstperspectieven.

CAR T-celbehandeling is een gepersonaliseerde immuuntherapie op basis van autologe of allogene, synthetische, genetisch gemanipuleerde T-cellen die CAR tot expressie brengen. Het CAR-molecuul bestaat uit extracellulaire bindende eenheden, ofwel een tumorspecifiek antigeen (TSA) detectie-element, ofwel een fragment met enkele keten afgeleid van een antilichaam. Er is ook een transmembraananker in combinatie met signaaldomeinen van het T-celreceptor-zeta-ketencomplex en co-stimulerende moleculen zoals CD28 en 4-1BB.

Activering van CAR-T-cellen komt voort uit de directe en specifieke identificatie van tumorantigenen door het extracellulaire domein, resulterend in het doden van kankercellen. De T-cellen van een patiënt worden doorgaans getransduceerd met gammaretrovirale of lentivirale vectoren om CAR's tot expressie te brengen. Na de ex vivo productie van CAR T-cellen wordt lymfodendepleterende chemotherapie uitgevoerd, indien nodig met daaropvolgende CAR T-celinjectie.

CAR T-cellen spelen een veelbelovende rol bij de behandeling van CRC

Eerstelijns chirurgische en chemotherapiebehandelingen voor patiënten met dikkedarmkanker hebben lange tijd geleid tot een slechte prognose. Een beter begrip van de processen die bijdragen aan de ontwikkeling en proliferatie van tumoren heeft de ontwikkeling van gerichte en effectieve medicijnen mogelijk gemaakt. Hoewel CAR-T-cellen uitstekende kandidaten zijn tegen hematologische maligniteiten, blijft hun effectiviteit tegen solide tumoren zoals CRC onbevestigd. Verschillende groepen hebben zich geconcentreerd op preklinisch onderzoek naar CAR T-celbiologie om veilige behandelingstechnieken vast te stellen en hun effectiviteit bij CRC te bevestigen.

Adhesiemolecuul voor epitheelcellen

Een van de eerste preklinische onderzoeken onderzocht de dodelijke effecten van door epitheliale celadhesiemoleculen (EpCAM) aangedreven CAR-T-cellen. Normale epitheelcellen brengen EpCAM, een transmembraanglycoproteïne, op hun oppervlak tot expressie. De overexpressie ervan wordt geassocieerd met verhoogde celproliferatie, invasie, migratie en metastase. Uitgebreide peritoneale metastasen en ascitesvorming werden waargenomen in een in vivo immunodeficiënt muismodel van metastatische kanker bij de mens in een laat stadium. Herhaalde injecties van EpCAM-CAR-T-cellen remden de progressie van peritoneale ziekte bij xenogetransplanteerde muizen met tumoren.

Carcino-embryonaal antigeen

E-boek antilichamen

Compilatie van de beste interviews, artikelen en nieuws van het afgelopen jaar. Download een gratis exemplaar

Carcino-embryonaal antigeen (CEA) is ook een doelwit van anti-CRC CAR T-cellen die zijn onderzocht. CEA is een immunoglobulineglycoproteïne dat tot overexpressie komt bij verschillende menselijke maligniteiten, waaronder colon-, long-, maag-, pancreas- en eierstokkanker. CEA is een van de belangrijkste prognostische en diagnostische tumorindicatoren en komt tot overexpressie in meer dan 98% van de CRC-weefselmonsters. Daarom hebben op CEA gerichte behandelingen het potentieel om nieuwe therapeutische technieken voor CRC te genereren. CAR-T-cellen die zich richten op CEA hebben zowel in vitro als in vivo een uitstekende antikankeractiviteit aangetoond, die aanzienlijk werd versterkt door de toevoeging van interleukinen zoals interleukine (IL) -12.

Epidermale groeifactorreceptor

In een xenotransplantaatmodel gemaakt door tumorcellen samen te oculeren met CAR-T-cellen, bleek uit een onderzoek dat EGFRvIII CAR-T-cellen in combinatie met miR-153 de tumor volledig uitroeiden. Deze resultaten suggereerden dat miR-153 de expressie van indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO)-1 in CRC-cellen verminderde en de werkzaamheid van CAR-T-celbehandeling verbeterde. Daarom heeft de combinatie van IDO1-remmers met CAR T-cellen het potentieel om te fungeren als een effectieve behandeling voor CRC en solide tumoren.

Studies hebben ook aangetoond dat gemanipuleerde cellen die een CAR tot expressie brengen die in staat is een fluoresceïne-isothiocyanaat (FITC) molecuul te binden (anti-FITC CAR T-cellen) het vermogen van CAR T-cellen om muizen te behandelen met geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR)-positieve CRC-tumoren verbeterden. In een immuungecompromitteerd muismodel vertraagden unieke interacties tussen anti-FITC CAR T-cellen en FITC-gelabeld cetuximab de progressie van darmkanker.

CAR T-celproeven voor CRC

Lopende onderzoeken onderzoeken het gebruik van CEA-specifieke CAR T-cellen bij patiënten met CEA-positieve CRC. Het doel is om de effectiviteit en veiligheid te verifiëren en om de juiste doses en infusieschema’s te bepalen. Een ander doel van deze onderzoeken is het identificeren van ongewenste effecten, met name het cytokine-release-syndroom. Toedieningsprotocollen omvatten hepatische en systemische transarteriële toediening, vasculaire interventies en intraperitoneale infusies in afwachting van de resultaten.

Ook wordt een nieuwe combinatorische techniek geëvalueerd waarbij humane epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2)-specifieke CAR-T-cellen betrokken zijn in combinatie met een oncolytisch adenovirus (CAdVEC). Oncolytische adenovirussen reproduceren en vermenigvuldigen zich uitsluitend in tumoren, waardoor hun cytotoxiciteit toeneemt, de tumorpenetratie wordt verbeterd en de immunosuppressie wordt omgekeerd. CAdVEC is een gemodificeerd adenovirus met immuunstimulerende componenten. Fase 1-onderzoeken onderzoeken momenteel de werkzaamheid en veiligheid van HER2-CAR-T-cellen in combinatie met oncolyse.

Conclusie

Over het geheel genomen toonden de onderzoeksresultaten aan dat CAR-T-cellen bewijs blijven verzamelen dat hun gebruik als een levensvatbare immunologische methode voor de behandeling van kanker ondersteunt. Deze strategie heeft de behandeling van patiënten voor hematologische maligniteiten aanzienlijk verbeterd.

Referentie:

• Ghazi, B. et al. (2022) „CAR T-cells for colorectal cancer immunotherapy: Ready to go?“, Frontiers in Immunology, 13. doi: 10.3389/fimmu.2022.978195. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2022.978195/full

.