Terapia komórkami T CAR w leczeniu raka jelita grubego

Terapia komórkami T CAR w leczeniu raka jelita grubego

W niedawno opublikowanym badaniu w Granice w immunologii Naukowcy zbadali skuteczność limfocytów T chimerycznego receptora antygenu (CAR) w immunoterapii raka jelita grubego (CRC).

Lernen: CAR-T-Zellen für die Darmkrebs-Immuntherapie: Ready to go? Bildnachweis: Meletios Verras/Shutterstock

tło

Komórki CAR-T to nowa, oparta na komórkach immunoterapia przeciw rakowi, który jest uwarunkowany genetycznie. Zastosowanie komórek T CAR zmieniło sposób leczenia nowotworów hematologicznych. Zanim będzie można zmodyfikować tę terapię w celu leczenia guzów litych, takich jak rak jelita grubego, konieczne są szeroko zakrojone badania. Leczenie raka jelita grubego komórkami CAR-T jest wciąż w powijakach i dostępnych jest niewiele danych klinicznych. Do istotnych wad leczenia raka jelita grubego przy użyciu komórek T CAR zalicza się znaczną toksyczność, nawroty choroby i nieprzeniknione mikrośrodowisko guza.

Biologiczne cechy inżynierii komórek T CAR

W niniejszym badaniu naukowcy ocenili leczenie raka jelita grubego przy użyciu komórek T CAR pod kątem istniejącej wiedzy, zidentyfikowanych barier i perspektyw na przyszłość.

Leczenie komórkami T CAR to spersonalizowana immunoterapia oparta na autologicznych lub allogenicznych, syntetycznych, genetycznie zmodyfikowanych komórkach T wykazujących ekspresję CAR. Cząsteczka CAR składa się z zewnątrzkomórkowych jednostek wiążących, albo elementu wykrywającego antygen specyficzny dla nowotworu (TSA), albo fragmentu jednołańcuchowego pochodzącego z przeciwciała. Istnieje również kotwica transbłonowa w połączeniu z domenami sygnalizacyjnymi kompleksu łańcucha zeta receptora komórek T i cząsteczkami kostymulującymi, takimi jak CD28 i 4-1BB.

Aktywacja komórek CAR-T wynika z bezpośredniej i specyficznej identyfikacji antygenów nowotworowych przez domenę zewnątrzkomórkową, co powoduje śmierć komórek nowotworowych. Komórki T pacjenta zazwyczaj transdukuje się wektorami gammaretrowirusowymi lub lentiwirusowymi w celu ekspresji CAR. Po wytworzeniu ex vivo komórek T CAR, przeprowadza się chemioterapię limfodeplecyjną, jeśli to konieczne, z późniejszym wstrzyknięciem komórek T CAR.

Komórki T CAR odgrywają obiecującą rolę w leczeniu CRC

Leczenie chirurgiczne i chemioterapia pierwszego rzutu u pacjentów z CRC od dawna skutkuje złym rokowaniem. Lepsze zrozumienie procesów przyczyniających się do rozwoju i proliferacji nowotworu umożliwiło opracowanie ukierunkowanych i skutecznych leków. Chociaż komórki CAR-T są doskonałymi kandydatami w walce z nowotworami hematologicznymi, ich skuteczność w walce z guzami litymi, takimi jak CRC, pozostaje niepotwierdzona. Kilka grup skupiło się na badaniach przedklinicznych nad biologią komórek T CAR, aby ustalić bezpieczne techniki leczenia i potwierdzić ich skuteczność w CRC.

Cząsteczka adhezyjna dla komórek nabłonkowych

W jednym z pierwszych badań przedklinicznych zbadano śmiertelny wpływ komórek CAR-T napędzanych cząsteczkami adhezyjnymi komórek nabłonkowych (EpCAM). Normalne komórki nabłonkowe wyrażają na swojej powierzchni EpCAM, glikoproteinę transbłonową. Jego nadekspresja wiąże się ze zwiększoną proliferacją, inwazją, migracją i przerzutami komórek. W mysim modelu późnego stadium raka z przerzutami u ludzi z niedoborem odporności in vivo obserwowano rozległe przerzuty do otrzewnej i powstawanie wodobrzusza. Powtarzane wstrzyknięcia komórek EpCAM-CAR-T hamowały postęp choroby otrzewnej u myszy z nowotworami po ksenoprzeszczepieniu.

Antygen rakowo-embrionalny

Przeciwciała w e-booku

Zestawienie najważniejszych wywiadów, artykułów i aktualności z ostatniego roku. Pobierz bezpłatną kopię

Antygen rakowo-embrionalny (CEA) jest także celem badanych limfocytów T CARCC anty-CRC. CEA jest glikoproteiną immunoglobuliny, która ulega nadekspresji w różnych ludzkich nowotworach złośliwych, w tym w raku okrężnicy, płuc, żołądka, trzustki i jajnika. CEA jest jednym z najważniejszych prognostycznych i diagnostycznych wskaźników nowotworu i ulega nadekspresji w ponad 98% próbek tkanek CRC. Dlatego terapie ukierunkowane na CEA mogą potencjalnie wygenerować nowe techniki terapeutyczne CRC. Komórki CAR-T celujące w CEA wykazały doskonałą aktywność przeciwnowotworową zarówno in vitro, jak i in vivo, która została znacznie wzmocniona przez dodatek interleukin, takich jak interleukina (IL)-12.

Receptor naskórkowego czynnika wzrostu

W modelu heteroprzeszczepu stworzonym przez koinokulację komórek nowotworowych komórkami CAR-T badanie wykazało, że komórki EGFRvIII CAR-T w połączeniu z miR-153 całkowicie wyeliminowały guz. Wyniki te sugerują, że miR-153 zmniejsza ekspresję 2,3-dioksygenazy indoloaminowej (IDO)-1 w komórkach CRC i poprawia skuteczność leczenia komórkami CAR-T. Dlatego połączenie inhibitorów IDO1 z limfocytami T CAR może potencjalnie działać jako skuteczne leczenie CRC i guzów litych.

Badania wykazały również, że zmodyfikowane komórki wyrażające CAR zdolny do wiązania cząsteczki izotiocyjanianu fluoresceiny (FITC) (komórki T CARC anty-FITC) poprawiły zdolność komórek T CAR do leczenia myszy z nowotworami CRC o szacowanym współczynniku filtracji kłębuszkowej (eGFR). W modelu mysim z obniżoną odpornością unikalne interakcje między limfocytami T anty-FITC CAR i cetuksymabem znakowanym FITC spowalniają postęp raka okrężnicy.

Próby CAR na komórkach T dla CRC

Trwające badania badają zastosowanie komórek T CAR specyficznych dla CEA u pacjentów z CRC CEA-dodatnim. Celem jest weryfikacja skuteczności i bezpieczeństwa stosowania oraz ustalenie właściwych dawek i schematów infuzji. Innym celem tych badań jest identyfikacja działań niepożądanych, zwłaszcza zespołu uwalniania cytokin. Protokoły podawania obejmują podawanie przeztętnicze wątroby i ogólnoustrojowe, interwencje naczyniowe i wlewy dootrzewnowe w oczekiwaniu na wyniki.

Oceniana jest także nowa technika kombinatoryczna obejmująca komórki CAR-T specyficzne dla ludzkiego receptora naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2) wraz z adenowirusem onkolitycznym (CAdVEC). Adenowirusy onkolityczne rozmnażają się i rozmnażają wyłącznie w nowotworach, zwiększając ich cytotoksyczność, zwiększając penetrację nowotworu i odwracając immunosupresję. CADVEC jest zmodyfikowanym adenowirusem zawierającym składniki immunostymulujące. Badania fazy 1 badają obecnie skuteczność i bezpieczeństwo komórek HER2-CAR-T w połączeniu z onkolizą.

Wniosek

Ogólnie rzecz biorąc, wyniki badania wykazały, że komórki CAR-T w dalszym ciągu gromadzą dowody potwierdzające ich zastosowanie jako realnej immunologicznej metody leczenia raka. Strategia ta znacznie poprawiła leczenie pacjentów z nowotworami układu krwiotwórczego.

Odniesienie:

• Ghazi, B. et al. (2022) „CAR T-cells for colorectal cancer immunotherapy: Ready to go?“, Frontiers in Immunology, 13. doi: 10.3389/fimmu.2022.978195. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2022.978195/full

.