Terapia com células T CAR para câncer colorretal

Terapia com células T CAR para câncer colorretal

Em um estudo recentemente publicado em Fronteiras em imunologia Os pesquisadores examinaram a eficácia das células T do receptor de antígeno quimérico (CAR) na imunoterapia para câncer colorretal (CRC).

Lernen: CAR-T-Zellen für die Darmkrebs-Immuntherapie: Ready to go? Bildnachweis: Meletios Verras/Shutterstock

fundo

As células CAR-T são uma nova imunoterapia baseada em células contra o câncer que é geneticamente desenvolvida. O uso de células T CAR transformou o tratamento de cânceres hematológicos. É necessária uma extensa pesquisa antes que esta terapia possa ser modificada para tratar tumores sólidos, como o câncer de cólon. O tratamento do câncer colorretal com células CAR-T ainda está no início e poucos dados clínicos estão disponíveis. Desvantagens significativas do tratamento do câncer colorretal com células T CAR incluem toxicidade significativa, recidiva e um microambiente tumoral impenetrável.

Características biológicas da engenharia de células CAR T

No presente estudo, os pesquisadores avaliaram o tratamento com células T CAR para câncer colorretal em termos de conhecimento existente, barreiras identificadas e perspectivas futuras.

O tratamento com células T CAR é uma imunoterapia personalizada baseada em células T autólogas ou alogênicas, sintéticas e geneticamente modificadas que expressam CAR. A molécula CAR consiste em unidades de ligação extracelular, seja um elemento sensor de antígeno específico de tumor (TSA) ou um fragmento de cadeia única derivado de um anticorpo. Há também uma âncora transmembrana em combinação com domínios de sinalização do complexo da cadeia zeta do receptor de células T e moléculas coestimulatórias, como CD28 e 4-1BB.

A ativação das células CAR-T surge da identificação direta e específica de antígenos tumorais pelo domínio extracelular, resultando na morte de células cancerígenas. As células T de um paciente são normalmente transduzidas com vetores gamaretrovirais ou lentivirais para expressar CARs. Após a produção ex vivo de células T CAR, é realizada quimioterapia linfodepletora, se necessário com subsequente injeção de células T CAR.

As células T CAR desempenham um papel promissor no tratamento do CRC

Os tratamentos cirúrgicos e quimioterápicos de primeira linha para pacientes com CCR há muito resultam em mau prognóstico. A melhor compreensão dos processos que contribuem para o desenvolvimento e proliferação tumoral permitiu o desenvolvimento de medicamentos direcionados e eficazes. Embora as células CAR-T sejam excelentes candidatas contra malignidades hematológicas, a sua eficácia contra tumores sólidos como o CCR permanece não confirmada. Vários grupos concentraram-se na investigação pré-clínica sobre a biologia das células T CAR para estabelecer técnicas de tratamento seguras e confirmar a sua eficácia no CCR.

Molécula de adesão para células epiteliais

Uma das primeiras investigações pré-clínicas examinou os efeitos letais das células CAR-T acionadas por moléculas de adesão de células epiteliais (EpCAM). As células epiteliais normais expressam EpCAM, uma glicoproteína transmembrana, na sua superfície. Sua superexpressão está associada ao aumento da proliferação celular, invasão, migração e metástase. Extensas metástases peritoneais e formação de ascite foram observadas em um modelo de camundongo imunodeficiente in vivo de câncer metastático humano em estágio avançado. Injeções repetidas de células EpCAM-CAR-T inibiram a progressão da doença peritoneal em camundongos xenotransplantados com tumores.

Antígeno carcinoembrionário

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O antígeno carcinoembrionário (CEA) também é um alvo de células T CAR anti-CRC que foram exploradas. CEA é uma glicoproteína de imunoglobulina que é superexpressa em várias doenças malignas humanas, incluindo câncer de cólon, pulmão, estômago, pâncreas e ovário. O CEA é um dos mais importantes indicadores prognósticos e diagnósticos de tumores e é superexpresso em mais de 98% das amostras de tecido do CCR. Portanto, os tratamentos direcionados ao CEA têm o potencial de gerar novas técnicas terapêuticas para o CCR. As células CAR-T direcionadas ao CEA demonstraram excelente atividade anticancerígena tanto in vitro quanto in vivo, que foi significativamente aumentada pela adição de interleucinas como a interleucina (IL)-12.

Receptor do fator de crescimento epidérmico

Em um modelo de xenoenxerto criado pela coinoculação de células tumorais com células CAR-T, um estudo descobriu que as células EGFRvIII CAR-T combinadas com o miR-153 erradicaram completamente o tumor. Estes resultados sugeriram que o miR-153 reduziu a expressão da indoleamina 2,3-dioxigenase (IDO) -1 em células CRC e melhorou a eficácia do tratamento com células CAR-T. Portanto, a combinação de inibidores de IDO1 com células T CAR tem potencial para atuar como um tratamento eficaz para CCR e tumores sólidos.

Estudos também descobriram que células projetadas que expressam um CAR capaz de se ligar a uma molécula de isotiocianato de fluoresceína (FITC) (células T CAR anti-FITC) melhoraram a capacidade das células T CAR de tratar camundongos com tumores CRC positivos para taxa de filtração glomerular estimada (eGFR). Em um modelo de camundongo imunocomprometido, interações únicas entre células T CAR anti-FITC e cetuximabe marcado com FITC retardaram a progressão do câncer de cólon.

Ensaios de células T CAR para CRC

Estudos em andamento estão investigando o uso de células T CAR específicas para CEA em pacientes com CCR positivo para CEA. O objetivo é verificar a eficácia e segurança e determinar as doses corretas e os horários de infusão. Outro objetivo desses estudos é identificar efeitos indesejáveis, principalmente a síndrome de liberação de citocinas. Os protocolos de administração incluem administração transarterial hepática e sistêmica, intervenções vasculares e infusões intraperitoneais enquanto se aguarda os resultados.

Também está sendo avaliada uma nova técnica combinatória envolvendo células CAR-T específicas do receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2) juntamente com um adenovírus oncolítico (CAdVEC). Os adenovírus oncolíticos reproduzem-se e multiplicam-se exclusivamente dentro dos tumores, aumentando a sua citotoxicidade, aumentando a penetração tumoral e revertendo a imunossupressão. CAdVEC é um adenovírus modificado com componentes imunoestimulantes. Os ensaios de fase 1 estão atualmente investigando a eficácia e segurança das células HER2-CAR-T em combinação com oncólise.

Conclusão

No geral, os resultados do estudo mostraram que as células CAR-T continuam a acumular evidências que apoiam a sua utilização como um método imunológico viável de tratamento do cancro. Esta estratégia melhorou significativamente o tratamento de pacientes com doenças malignas hematológicas.

Referência:

• Ghazi, B. et al. (2022) „CAR T-cells for colorectal cancer immunotherapy: Ready to go?“, Frontiers in Immunology, 13. doi: 10.3389/fimmu.2022.978195. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2022.978195/full

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