Terapia cu celule T CAR pentru cancerul colorectal

Terapia cu celule T CAR pentru cancerul colorectal

Într-un studiu publicat recent în Frontiere în imunologie Cercetătorii au examinat eficacitatea celulelor T receptorului antigen himeric (CAR) în imunoterapia pentru cancerul colorectal (CRC).

Lernen: CAR-T-Zellen für die Darmkrebs-Immuntherapie: Ready to go? Bildnachweis: Meletios Verras/Shutterstock

fundal

Celulele CAR-T sunt o nouă imunoterapie bazată pe celule împotriva cancerului, care este dezvoltată genetic. Utilizarea celulelor CAR T a transformat tratamentul cancerelor hematologice. Sunt necesare cercetări ample înainte ca această terapie să poată fi modificată pentru a trata tumorile solide, cum ar fi cancerul de colon. Tratamentul cancerului colorectal cu celule CAR-T este încă la început și sunt disponibile puține date clinice. Dezavantajele semnificative ale tratamentului cu celule T CAR al cancerului colorectal includ toxicitatea semnificativă, recidiva și un micromediu tumoral impenetrabil.

Caracteristicile biologice ale ingineriei celulelor CAR T

În studiul de față, cercetătorii au evaluat tratamentul cu celule T CAR pentru cancerul colorectal în ceea ce privește cunoștințele existente, barierele identificate și perspectivele viitoare.

Tratamentul cu celule T CAR este o imunoterapie personalizată bazată pe celule T autologe sau alogene, sintetice, modificate genetic, care exprimă CAR. Molecula CAR constă din unități de legare extracelulare, fie un element de detectare a antigenului specific tumorii (TSA), fie un fragment cu un singur lanț derivat dintr-un anticorp. Există, de asemenea, o ancoră transmembranară în combinație cu domenii de semnalizare ale complexului de lanț zeta al receptorului celulelor T și molecule costimulatoare, cum ar fi CD28 și 4-1BB.

Activarea celulelor CAR-T apare din identificarea directă și specifică a antigenelor tumorale de către domeniul extracelular, având ca rezultat uciderea celulelor canceroase. Celulele T ale unui pacient sunt de obicei transduse cu vectori gammaretrovirali sau lentivirali pentru a exprima CAR. După producerea ex vivo a celulelor CAR T, se efectuează chimioterapie cu limfodepleție, dacă este necesar cu injectarea ulterioară a celulelor CAR T.

Celulele CAR T joacă un rol promițător în tratamentul CRC

Tratamentele chirurgicale și chimioterapice de primă linie pentru pacienții cu CCR au dus mult timp la un prognostic prost. O mai bună înțelegere a proceselor care contribuie la dezvoltarea și proliferarea tumorii a permis dezvoltarea unor medicamente țintite și eficiente. Deși celulele CAR-T sunt candidați excelenți împotriva afecțiunilor maligne hematologice, eficacitatea lor împotriva tumorilor solide, cum ar fi CRC, rămâne neconfirmată. Mai multe grupuri s-au concentrat asupra cercetării preclinice privind biologia celulelor CAR T pentru a stabili tehnici de tratament sigure și a confirma eficacitatea acestora în CCR.

Moleculă de adeziune pentru celulele epiteliale

Una dintre primele investigații preclinice a examinat efectele letale ale celulelor CAR-T conduse de moleculele de adeziune a celulelor epiteliale (EpCAM). Celulele epiteliale normale exprimă EpCAM, o glicoproteină transmembranară, pe suprafața lor. Supraexpresia sa este asociată cu creșterea proliferării celulare, invaziei, migrației și metastazelor. Metastazele peritoneale extinse și formarea de ascite au fost observate într-un model de șoarece imunodeficient in vivo al cancerului metastatic uman în stadiu avansat. Injecțiile repetate de celule EpCAM-CAR-T au inhibat progresia bolii peritoneale la șoarecii xenotransplantați cu tumori.

Antigenul carcinoembrionar

Anticorpi de carte electronică

Compilare a celor mai bune interviuri, articole și știri din ultimul an. Descărcați o copie gratuită

Antigenul carcinoembrionar (CEA) este, de asemenea, o țintă a celulelor T CAR anti-CRC care au fost explorate. CEA este o imunoglobulină glicoproteină care este supraexprimată în diferite afecțiuni maligne umane, inclusiv cancerul de colon, plămâni, stomac, pancreas și ovarian. CEA este unul dintre cei mai importanți indicatori de prognostic și diagnostic al tumorii și este supraexprimat în peste 98% din probele de țesut CRC. Prin urmare, tratamentele vizate de CEA au potențialul de a genera noi tehnici terapeutice CRC. Celulele CAR-T care vizează CEA au demonstrat o activitate anticanceroasă excelentă atât in vitro, cât și in vivo, care a fost îmbunătățită semnificativ prin adăugarea de interleukine cum ar fi interleukina (IL)-12.

Receptorul factorului de creștere epidermic

Într-un model de xenogrefă creat prin coinocularea celulelor tumorale cu celule CAR-T, un studiu a constatat că celulele CAR-T EGFRvIII combinate cu miR-153 au eradicat complet tumora. Aceste rezultate au sugerat că miR-153 a redus expresia indoleamină 2,3-dioxigenază (IDO)-1 în celulele CRC și a îmbunătățit eficacitatea tratamentului cu celule CAR-T. Prin urmare, combinația inhibitorilor IDO1 cu celulele CAR T are potențialul de a acționa ca un tratament eficient pentru CRC și tumorile solide.

Studiile au descoperit, de asemenea, că celulele modificate care exprimă un CAR capabil să lege o moleculă de izotiocianat de fluoresceină (FITC) (celule CAR T anti-FITC) au îmbunătățit capacitatea celulelor CAR T de a trata șoarecii cu tumori CRC pozitive cu rata de filtrare glomerulară estimată (eGFR). Într-un model de șoarece imunocompromis, interacțiunile unice dintre celulele T CAR anti-FITC și cetuximab marcat cu FITC au încetinit progresia cancerului de colon.

Teste cu celule T CAR pentru CRC

Studiile în curs investighează utilizarea celulelor CAR T specifice CEA la pacienții cu CRC CEA pozitiv. Scopul este de a verifica eficacitatea și siguranța și de a determina dozele și programele de perfuzie corecte. Un alt scop al acestor studii este de a identifica efectele nedorite, în special sindromul de eliberare de citokine. Protocoalele de administrare includ administrarea transarterială hepatică și sistemică, intervenții vasculare și perfuzii intraperitoneale în așteptarea rezultatelor.

De asemenea, este evaluată o nouă tehnică combinatorie care implică celulele CAR-T specifice receptorului 2 al factorului de creștere epidermică umană (HER2) împreună cu un adenovirus oncolitic (CAdVEC). Adenovirusurile oncolitice se reproduc și se înmulțesc exclusiv în cadrul tumorilor, crescându-le citotoxicitatea, sporind penetrarea tumorii și inversând imunodepresia. CAdVEC este un adenovirus modificat cu componente imunostimulatoare. În prezent, studiile de fază 1 investighează eficacitatea și siguranța celulelor HER2-CAR-T în combinație cu oncoliză.

Concluzie

În general, rezultatele studiului au arătat că celulele CAR-T continuă să acumuleze dovezi care susțin utilizarea lor ca metodă imunologică viabilă de tratament al cancerului. Această strategie a îmbunătățit semnificativ tratamentul pacientului pentru afecțiunile maligne hematologice.

Referinţă:

• Ghazi, B. et al. (2022) „CAR T-cells for colorectal cancer immunotherapy: Ready to go?“, Frontiers in Immunology, 13. doi: 10.3389/fimmu.2022.978195. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2022.978195/full

.