CAR T-bunková terapia pre kolorektálny karcinóm

CAR T-bunková terapia pre kolorektálny karcinóm

V nedávno publikovanej štúdii v Hranice v imunológii Výskumníci skúmali účinnosť T buniek chimérického antigénneho receptora (CAR) v imunoterapii kolorektálneho karcinómu (CRC).

Lernen: CAR-T-Zellen für die Darmkrebs-Immuntherapie: Ready to go? Bildnachweis: Meletios Verras/Shutterstock

pozadia

CAR-T bunky sú novou bunkovou imunoterapiou proti rakovine, ktorá je geneticky vyvinutá. Použitie CAR T buniek transformovalo liečbu hematologických rakovín. Pred modifikáciou tejto terapie na liečbu solídnych nádorov, ako je rakovina hrubého čreva, je potrebný rozsiahly výskum. Liečba kolorektálneho karcinómu pomocou CAR-T buniek je stále v plienkach a k dispozícii je len málo klinických údajov. Medzi významné nevýhody liečby kolorektálneho karcinómu T-bunkami CAR patrí významná toxicita, relaps a nepreniknuteľné mikroprostredie nádoru.

Biologické vlastnosti inžinierstva CAR T buniek

V tejto štúdii výskumníci hodnotili CAR T-bunkovú liečbu kolorektálneho karcinómu z hľadiska existujúcich znalostí, identifikovaných bariér a budúcich vyhliadok.

Liečba CAR T-bunkami je personalizovaná imunoterapia založená na autológnych alebo alogénnych, syntetických, geneticky upravených T-bunkách exprimujúcich CAR. Molekula CAR pozostáva z extracelulárnych väzbových jednotiek, buď z elementu snímajúceho nádorovo špecifický antigén (TSA) alebo z jednoreťazcového fragmentu odvodeného z protilátky. Existuje tiež transmembránová kotva v kombinácii so signálnymi doménami komplexu zeta reťazca receptora T buniek a kostimulačnými molekulami, ako sú CD28 a 4-1BB.

Aktivácia CAR-T buniek vzniká priamou a špecifickou identifikáciou nádorových antigénov extracelulárnou doménou, čo vedie k usmrteniu rakovinových buniek. Pacientove T bunky sú typicky transdukované gamaretrovírusovými alebo lentivírusovými vektormi, aby exprimovali CAR. Po ex vivo produkcii CAR T buniek sa uskutoční lymfodepletujúca chemoterapia, ak je to potrebné, s následnou injekciou CAR T buniek.

CAR T bunky hrajú sľubnú úlohu v liečbe CRC

Chirurgická a chemoterapeutická liečba prvej línie u pacientov s CRC dlho viedla k zlej prognóze. Lepšie pochopenie procesov, ktoré prispievajú k rozvoju a proliferácii nádorov, umožnilo vývoj cielených a účinných liekov. Hoci CAR-T bunky sú vynikajúcimi kandidátmi proti hematologickým malignitám, ich účinnosť proti solídnym nádorom, ako je CRC, zostáva nepotvrdená. Niekoľko skupín sa zameralo na predklinický výskum biológie CAR T-buniek s cieľom stanoviť bezpečné liečebné techniky a potvrdiť ich účinnosť pri CRC.

Adhézna molekula pre epitelové bunky

Jedno z prvých predklinických výskumov skúmalo letálne účinky CAR-T buniek riadených adhéznymi molekulami epitelových buniek (EpCAM). Normálne epitelové bunky exprimujú na svojom povrchu EpCAM, transmembránový glykoproteín. Jeho nadmerná expresia je spojená so zvýšenou bunkovou proliferáciou, inváziou, migráciou a metastázami. Rozsiahle peritoneálne metastázy a tvorba ascitu boli pozorované v in vivo imunodeficientnom myšom modeli neskorého štádia ľudskej metastatickej rakoviny. Opakované injekcie EpCAM-CAR-T buniek inhibovali progresiu peritoneálneho ochorenia u xenotransplantovaných myší s nádormi.

Karcinoembryonálny antigén

E-Book Protilátky

Kompilácia top rozhovorov, článkov a noviniek za posledný rok. Stiahnite si bezplatnú kópiu

Karcinoembryonálny antigén (CEA) je tiež cieľom anti-CRC CAR T buniek, ktoré boli preskúmané. CEA je imunoglobulínový glykoproteín, ktorý je nadmerne exprimovaný pri rôznych ľudských malignitách, vrátane rakoviny hrubého čreva, pľúc, žalúdka, pankreasu a vaječníkov. CEA je jedným z najdôležitejších prognostických a diagnostických indikátorov nádoru a je nadmerne exprimovaný vo viac ako 98 % vzoriek tkaniva CRC. Liečby zamerané na CEA majú preto potenciál vytvárať nové terapeutické techniky CRC. CAR-T bunky zacielené na CEA preukázali vynikajúcu protirakovinovú aktivitu in vitro aj in vivo, ktorá bola významne zvýšená pridaním interleukínov, ako je interleukín (IL)-12.

Receptor epidermálneho rastového faktora

V modeli xenoštepu vytvorenom spoločnou inokuláciou nádorových buniek s CAR-T bunkami štúdia zistila, že EGFRvIII CAR-T bunky v kombinácii s miR-153 úplne eradikovali nádor. Tieto výsledky naznačujú, že miR-153 znížil expresiu indolamín 2,3-dioxygenázy (IDO)-1 v CRC bunkách a zlepšil účinnosť liečby CAR-T bunkami. Preto kombinácia inhibítorov IDO1 s CAR T bunkami má potenciál pôsobiť ako účinná liečba CRC a solídnych nádorov.

Štúdie tiež zistili, že upravené bunky exprimujúce CAR schopné viazať molekulu fluoresceín izotiokyanátu (FITC) (anti-FITC CAR T bunky) zlepšili schopnosť CAR T buniek liečiť myši s CRC pozitívnymi nádormi s odhadovanou rýchlosťou glomerulárnej filtrácie (eGFR). V imunokompromitovanom myšom modeli spomalili jedinečné interakcie medzi anti-FITC CAR T bunkami a cetuximabom značeným FITC progresiu rakoviny hrubého čreva.

CAR T-bunkové štúdie pre CRC

Prebiehajúce štúdie skúmajú použitie CEA-špecifických CAR T buniek u pacientov s CEA-pozitívnym CRC. Cieľom je overiť účinnosť a bezpečnosť a určiť správne dávky a infúzne schémy. Ďalším cieľom týchto štúdií je identifikovať nežiaduce účinky, najmä syndróm uvoľnenia cytokínov. Protokoly podávania zahŕňajú hepatálne a systémové transarteriálne podávanie, vaskulárne intervencie a intraperitoneálne infúzie počas čakania na výsledky.

Hodnotí sa aj nová kombinatorická technika zahŕňajúca CAR-T bunky špecifické pre ľudský receptor epidermálneho rastového faktora 2 (HER2) spolu s onkolytickým adenovírusom (CAdVEC). Onkolytické adenovírusy sa reprodukujú a množia výlučne v nádoroch, čím sa zvyšuje ich cytotoxicita, zvyšuje sa penetrácia nádoru a dochádza k zvráteniu imunosupresie. CAdVEC je modifikovaný adenovírus s imunostimulačnými zložkami. Štúdie fázy 1 v súčasnosti skúmajú účinnosť a bezpečnosť buniek HER2-CAR-T v kombinácii s onkolýzou.

Záver

Celkovo výsledky štúdie ukázali, že CAR-T bunky naďalej hromadia dôkazy podporujúce ich použitie ako životaschopnej imunologickej metódy liečby rakoviny. Táto stratégia výrazne zlepšila liečbu pacientov pri hematologických malignitách.

Referencia:

• Ghazi, B. et al. (2022) „CAR T-cells for colorectal cancer immunotherapy: Ready to go?“, Frontiers in Immunology, 13. doi: 10.3389/fimmu.2022.978195. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2022.978195/full

.