CAR T-celična terapija za kolorektalni rak

CAR T-celična terapija za kolorektalni rak

V nedavno objavljeni študiji v Meje v imunologiji Raziskovalci so preučevali učinkovitost celic T himernega antigenskega receptorja (CAR) pri imunoterapiji kolorektalnega raka (CRC).

Lernen: CAR-T-Zellen für die Darmkrebs-Immuntherapie: Ready to go? Bildnachweis: Meletios Verras/Shutterstock

ozadje

Celice CAR-T so nova celična imunoterapija proti raku, ki je genetsko razvita. Uporaba CAR T celic je spremenila zdravljenje hematoloških rakov. Potrebne so obsežne raziskave, preden se to zdravljenje lahko spremeni za zdravljenje solidnih tumorjev, kot je rak debelega črevesa. Zdravljenje kolorektalnega raka s celicami CAR-T je še v povojih in na voljo je le malo kliničnih podatkov. Pomembne pomanjkljivosti zdravljenja raka debelega črevesa in danke s T-celicami CAR vključujejo znatno toksičnost, ponovitev in neprepustno tumorsko mikrookolje.

Biološke značilnosti celičnega inženiringa CAR T

V tej študiji so raziskovalci ocenili zdravljenje raka debelega črevesa in danke s T-celicami CAR glede na obstoječe znanje, ugotovljene ovire in prihodnje obete.

Zdravljenje s T-celicami CAR je personalizirana imunoterapija, ki temelji na avtolognih ali alogenskih, sintetičnih T-celicah, ki izražajo CAR. Molekula CAR je sestavljena iz zunajceličnih vezavnih enot, bodisi tumorsko specifičnega antigena (TSA) zaznavnega elementa ali enoverižnega fragmenta, pridobljenega iz protitelesa. Obstaja tudi transmembransko sidro v kombinaciji s signalnimi domenami kompleksa zeta verige T-celičnega receptorja in kostimulatornimi molekulami, kot sta CD28 in 4-1BB.

Aktivacija celic CAR-T izhaja iz neposredne in specifične identifikacije tumorskih antigenov z zunajcelično domeno, kar ima za posledico ubijanje rakavih celic. Pacientove celice T se običajno transducirajo z gamaretrovirusnimi ali lentivirusnimi vektorji za izražanje CAR. Po ex vivo produkciji celic CAR T se izvede limfodeplecijska kemoterapija, po potrebi z naknadno injekcijo celic CAR T.

Celice CAR T igrajo obetavno vlogo pri zdravljenju CRC

Kirurško in kemoterapevtsko zdravljenje prve izbire za bolnike s CRC je dolgo imelo za posledico slabo prognozo. Boljše razumevanje procesov, ki prispevajo k razvoju in širjenju tumorjev, je omogočilo razvoj tarčnih in učinkovitih zdravil. Čeprav so celice CAR-T odlični kandidati proti hematološkim malignomom, njihova učinkovitost proti solidnim tumorjem, kot je CRC, ostaja nepotrjena. Več skupin se je osredotočilo na predklinične raziskave celične biologije CAR T, da bi vzpostavile varne tehnike zdravljenja in potrdile njihovo učinkovitost pri CRC.

Adhezijska molekula za epitelne celice

Ena prvih predkliničnih raziskav je preučevala smrtonosne učinke celic CAR-T, ki jih poganjajo adhezijske molekule epitelijskih celic (EpCAM). Normalne epitelne celice izražajo EpCAM, transmembranski glikoprotein, na svoji površini. Njegova prekomerna ekspresija je povezana s povečano celično proliferacijo, invazijo, migracijo in metastazami. Obsežne peritonealne metastaze in nastanek ascitesa so opazili pri in vivo imunsko pomanjkljivem mišjem modelu metastatskega raka pri ljudeh v pozni fazi. Ponavljajoče se injekcije celic EpCAM-CAR-T so zavirale napredovanje peritonealne bolezni pri ksenotransplantiranih miših s tumorji.

Karcinoembrionalni antigen

E-knjiga Protitelesa

Zbirka najboljših intervjujev, člankov in novic zadnjega leta. Prenesite brezplačno kopijo

Karcinoembrionalni antigen (CEA) je tudi tarča anti-CRC CAR T celic, ki so bile raziskane. CEA je imunoglobulinski glikoprotein, ki je prekomerno izražen pri različnih človeških malignih obolenjih, vključno z rakom debelega črevesa, pljuč, želodca, trebušne slinavke in jajčnikov. CEA je eden najpomembnejših prognostičnih in diagnostičnih indikatorjev tumorja in je prekomerno izražen v več kot 98 % vzorcev tkiva CRC. Zato lahko zdravljenje, usmerjeno na CEA, ustvari nove terapevtske tehnike CRC. Celice CAR-T, ki ciljajo na CEA, so pokazale odlično aktivnost proti raku tako in vitro kot in vivo, ki je bila znatno povečana z dodatkom interlevkinov, kot je interlevkin (IL)-12.

Receptor za epidermalni rastni faktor

V modelu ksenografta, ustvarjenem s koinokulacijo tumorskih celic s celicami CAR-T, je študija pokazala, da celice EGFRvIII CAR-T v kombinaciji z miR-153 popolnoma izkoreninijo tumor. Ti rezultati kažejo, da je miR-153 zmanjšal ekspresijo indoleamin 2,3-dioksigenaze (IDO)-1 v celicah CRC in izboljšal učinkovitost zdravljenja celic CAR-T. Zato lahko kombinacija zaviralcev IDO1 s celicami CAR T deluje kot učinkovito zdravljenje CRC in solidnih tumorjev.

Študije so tudi odkrile, da so proizvedene celice, ki izražajo CAR, sposobne vezave molekule fluorescein izotiocianata (FITC) (anti-FITC CAR T celice), izboljšale sposobnost CAR T celic za zdravljenje miši z ocenjeno hitrostjo glomerularne filtracije (eGFR) pozitivnimi tumorji CRC. V modelu miši z oslabljenim imunskim sistemom so edinstvene interakcije med celicami T proti FITC CAR in cetuksimabom, označenim s FITC, upočasnile napredovanje raka debelega črevesa.

Preskusi T-celic CAR za CRC

Študije, ki potekajo, raziskujejo uporabo za CEA specifičnih CAR T celic pri bolnikih s CEA-pozitivnim CRC. Cilj je preveriti učinkovitost in varnost ter določiti pravilne odmerke in sheme infundiranja. Drugi cilj teh študij je ugotoviti neželene učinke, zlasti sindrom sproščanja citokinov. Protokoli dajanja vključujejo jetrno in sistemsko transarterijsko dajanje, vaskularne posege in intraperitonealne infuzije med čakanjem na rezultate.

Ocenjuje se tudi nova kombinatorna tehnika, ki vključuje celice CAR-T, specifične za človeški epidermalni rastni faktor 2 (HER2), skupaj z onkolitičnim adenovirusom (CAdVEC). Onkolitični adenovirusi se razmnožujejo in razmnožujejo izključno znotraj tumorjev, kar poveča njihovo citotoksičnost, izboljša penetracijo tumorja in odpravi imunosupresijo. CAdVEC je modificiran adenovirus z imunostimulirajočimi komponentami. Preizkušanja faze 1 trenutno raziskujejo učinkovitost in varnost celic HER2-CAR-T v kombinaciji z onkolizo.

Zaključek

Na splošno so rezultati študije pokazali, da celice CAR-T še naprej kopičijo dokaze, ki podpirajo njihovo uporabo kot uspešne imunološke metode zdravljenja raka. Ta strategija je znatno izboljšala zdravljenje hematoloških malignomov bolnikov.

Referenca:

• Ghazi, B. et al. (2022) „CAR T-cells for colorectal cancer immunotherapy: Ready to go?“, Frontiers in Immunology, 13. doi: 10.3389/fimmu.2022.978195. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2022.978195/full

.