CAR T-cellsterapi för kolorektal cancer

CAR T-cellsterapi för kolorektal cancer

I en nyligen publicerad studie i Gränser i immunologi Forskare undersökte effektiviteten av chimära antigenreceptor (CAR) T-celler i immunterapi för kolorektal cancer (CRC).

Lernen: CAR-T-Zellen für die Darmkrebs-Immuntherapie: Ready to go? Bildnachweis: Meletios Verras/Shutterstock

bakgrund

CAR-T-celler är en ny cellbaserad immunterapi mot cancer som är genetiskt utvecklad. Användningen av CAR T-celler har förändrat behandlingen av hematologiska cancerformer. Omfattande forskning krävs innan denna terapi kan modifieras för att behandla solida tumörer som tjocktarmscancer. Behandlingen av kolorektal cancer med CAR-T-celler är fortfarande i sin linda och få kliniska data finns tillgängliga. Betydande nackdelar med CAR T-cellsbehandling av kolorektal cancer inkluderar betydande toxicitet, återfall och en ogenomtränglig tumörmikromiljö.

Biologiska egenskaper hos CAR T-cellteknik

I den aktuella studien utvärderade forskare CAR T-cellsbehandling för kolorektal cancer i termer av befintlig kunskap, identifierade barriärer och framtidsutsikter.

CAR T-cellsbehandling är en personlig immunterapi baserad på autologa eller allogena, syntetiska, genetiskt modifierade CAR-uttryckande T-celler. CAR-molekylen består av extracellulära bindningsenheter, antingen ett tumörspecifikt antigen (TSA) avkännande element eller ett enkelkedjigt fragment härlett från en antikropp. Det finns också ett transmembranankare i kombination med signaleringsdomäner från T-cellsreceptorns zeta-kedjekomplex och samstimulerande molekyler som CD28 och 4-1BB.

Aktivering av CAR-T-celler uppstår från direkt och specifik identifiering av tumörantigener av den extracellulära domänen, vilket resulterar i dödandet av cancerceller. En patients T-celler transduceras vanligtvis med gammaretrovirala eller lentivirala vektorer för att uttrycka CAR. Efter ex vivo produktion av CAR T-celler utförs lymfodpletande kemoterapi, vid behov med efterföljande CAR T-cellsinjektion.

CAR T-celler spelar en lovande roll i behandlingen av CRC

Första linjens kirurgiska och kemoterapibehandlingar för patienter med CRC har länge resulterat i dålig prognos. Bättre förståelse för de processer som bidrar till tumörutveckling och proliferation har möjliggjort utvecklingen av riktade och effektiva läkemedel. Även om CAR-T-celler är utmärkta kandidater mot hematologiska maligniteter, är deras effektivitet mot solida tumörer såsom CRC fortfarande obekräftad. Flera grupper har fokuserat på preklinisk forskning om CAR T-cellbiologi för att etablera säkra behandlingstekniker och bekräfta deras effektivitet vid CRC.

Adhesionsmolekyl för epitelceller

En av de första prekliniska undersökningarna undersökte de dödliga effekterna av epitelcelladhesionsmolekyler (EpCAM)-drivna CAR-T-celler. Normala epitelceller uttrycker EpCAM, ett transmembranglykoprotein, på sin yta. Dess överuttryck är associerat med ökad cellproliferation, invasion, migration och metastaser. Omfattande peritoneal metastasering och ascitesbildning observerades i en in vivo immunbrist musmodell av human metastaserande cancer i sent stadium. Upprepade injektioner av EpCAM-CAR-T-celler hämmade utvecklingen av peritoneal sjukdom hos xenotransplanterade möss med tumörer.

Carcinoembryonalt antigen

E-bok antikroppar

Sammanställning av de bästa intervjuerna, artiklarna och nyheterna från det senaste året. Ladda ner en gratis kopia

Carcinoembryonalt antigen (CEA) är också ett mål för anti-CRC CAR T-celler som har utforskats. CEA är ett immunglobulinglykoprotein som överuttrycks i olika mänskliga maligniteter, inklusive cancer i tjocktarmen, lungorna, magen, bukspottkörteln och äggstockarna. CEA är en av de viktigaste prognostiska och diagnostiska tumörindikatorerna och överuttrycks i över 98 % av CRC-vävnadsprover. Därför har CEA-riktade behandlingar potential att generera nya CRC-terapeutiska tekniker. CAR-T-celler riktade mot CEA har visat utmärkt anticanceraktivitet både in vitro och in vivo, vilket förstärktes avsevärt genom tillsats av interleukiner såsom interleukin (IL)-12.

Epidermal tillväxtfaktorreceptor

I en xenograftmodell skapad genom att saminokulera tumörceller med CAR-T-celler fann en studie att EGFRvIII CAR-T-celler i kombination med miR-153 helt utrotade tumören. Dessa resultat antydde att miR-153 minskade indolamin 2,3-dioxygenas (IDO)-1 uttryck i CRC-celler och förbättrade effektiviteten av CAR-T-cellbehandling. Därför har kombinationen av IDO1-hämmare med CAR T-celler potential att fungera som en effektiv behandling för CRC och solida tumörer.

Studier har också funnit att konstruerade celler som uttrycker en CAR som kan binda en fluoresceinisotiocyanat (FITC)-molekyl (anti-FITC CAR T-celler) förbättrade förmågan hos CAR T-celler att behandla möss med uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR)-positiva CRC-tumörer. I en immunsupprimerad musmodell bromsade unika interaktioner mellan anti-FITC CAR T-celler och FITC-märkt cetuximab utvecklingen av tjocktarmscancer.

CAR T-cellsförsök för CRC

Pågående studier undersöker användningen av CEA-specifika CAR T-celler hos patienter med CEA-positiv CRC. Syftet är att verifiera effektivitet och säkerhet och att fastställa korrekta doser och infusionsscheman. Ett annat syfte med dessa studier är att identifiera oönskade effekter, särskilt cytokinfrisättningssyndrom. Administreringsprotokoll inkluderar hepatisk och systemisk transarteriell administrering, vaskulära interventioner och intraperitoneala infusioner i väntan på resultat.

Dessutom utvärderas en ny kombinatorisk teknik som involverar human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2 (HER2)-specifika CAR-T-celler tillsammans med ett onkolytiskt adenovirus (CAdVEC). Onkolytiska adenovirus reproducerar och förökar sig uteslutande inom tumörer, vilket ökar deras cytotoxicitet, förbättrar tumörpenetration och reverserar immunsuppression. CAdVEC är ett modifierat adenovirus med immunstimulerande komponenter. Fas 1-studier undersöker för närvarande effektiviteten och säkerheten för HER2-CAR-T-celler i kombination med onkolys.

Slutsats

Sammantaget visade studieresultaten att CAR-T-celler fortsätter att samla bevis som stöder deras användning som en livskraftig immunologisk metod för cancerbehandling. Denna strategi har avsevärt förbättrat patientbehandlingen för hematologiska maligniteter.

Hänvisning:

• Ghazi, B. et al. (2022) „CAR T-cells for colorectal cancer immunotherapy: Ready to go?“, Frontiers in Immunology, 13. doi: 10.3389/fimmu.2022.978195. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2022.978195/full

.